免疫球蛋白聯合利妥昔單抗對重癥肌無力危象患者免疫功能的影響

肖元媛

（中鐵十九局集團有限公司職工中心醫院，遼寧 遼陽 111000）

重癥肌無力是一種神經肌肉系統疾病，由于患者自身抗體結合神經肌肉接頭處的乙酰膽堿受體（AchR），可導致神經沖動無法傳導至肌肉而導致體軟弱無力，出現眼皮下垂、斜視、視力模糊、復視、苦笑容等臨床癥狀，不僅影響運動系統，還可累及患者心臟功能[1]。重癥肌無力危象是指重癥肌無力患者在病程中由于某種原因突發病情急劇惡化，出現呼吸困難，危及生命的危重現象[2]。基于此，本研究旨在探討免疫球蛋白聯合利妥昔單抗對重癥肌無力危象患者免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年1月至2019年2月本院收治的47 例重癥肌無力危象患者的臨床資料，按照治療方法的不同分為對照組（n=23，免疫球蛋白聯合潑尼松治療）和觀察組（n=24，免疫球蛋白聯合利妥昔單抗治療）。對照組中男9 例，女14 例；年齡35～59 歲，平均年齡（48.14±4.45）歲；病程1～12 個月，平均病程（7.16±1.13）個月。觀察組中男10 例，女14 例；年齡37～60 歲，平均年齡（48.67±4.61）歲；病程1～12個月，平均病程（7.09±1.21）個月。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①所有入選者均符合《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》[3]中相關診斷標準；②臨床資料均完整者；③年齡≤60歲者。排除標準：①凝血功能障礙者；②存在藥物過敏史者；③嚴重肝、腎等重要器官功能衰竭者。

1.3 方法 對照組患者給予免疫球蛋白（博雅生物制藥集團股份有限公司，國藥準字S19993013，規格：5%，1 g/瓶）聯合潑尼松（ 河南天方藥業股份有限公司，國藥準字H41020283，規格：5 mg/片）治療，免疫球蛋白以靜脈滴注方式給藥，采用5% 葡萄糖溶液將其稀釋至1.5 倍，開始以1.0 mL/min的速度滴注，15 min后無不良反應可逐漸加快速度，但不得超過3.0 mL/min，連續治療5 d，以后按400 mg/kg劑量治療，每周1 次。潑尼松口服，每次20 mg，每天2 次，病情穩定后可逐漸減少藥量，連續服用4周。觀察組給予靜脈滴注免疫球蛋白聯合利妥昔單抗（上海復宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20190021，規格：100 mg/10 mL）治療，免疫球蛋白用法用量同對照組，利妥昔單抗以375 mg/m2劑量在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，采用5% 葡萄糖溶液將其濃度稀釋至1 mg/mL，每周1次，連續治療4周。

1.4 觀察指標 分別于治療前、治療6 個月后記錄并比較兩組患者以下指標：①血清免疫球蛋白水平：取患者外周靜脈血5 mL，離心后留取血清，以單向瓊脂免疫擴散法檢測患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）、免疫球蛋白G（IgG）以及免疫球蛋白M（IgM）水平。②血清抗體水平：采用上海恒遠ELISA 試劑盒，以雙抗原夾心酶聯免疫法檢測乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）以及人抗連接素抗體（Titin-Ab）水平。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行數據處理，計量資料以“±s”表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組免疫球蛋白水平比較 治療前，兩組IgA、IgE、IgG和IgM水平比較差異無統計學意義；治療6個月后，兩組患者IgA、IgE、IgG 和IgM 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組血清抗體水平比較 治療前，兩組AchR-Ab和Titin-Ab 水平比較差異無統計學意義；治療6 個月后，兩組患者AchR-Ab和Titin-Ab水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

表1 兩組患者治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值IgA 3.44±1.53 3.42±1.50 0.045 0.964 2.76±1.04a 2.20±0.82a 2.055 0.046 IgE 175.12±15.24 174.86±15.17 0.059 0.954 93.57±8.68a 41.86±4.74a 25.494 0.000 IgG 16.13±4.26 16.19±4.25 0.048 0.962 13.72±3.31a 9.79±2.11a 4.875 0.000 IgM 1.70±0.56 1.67±0.55 0.185 0.854 1.21±0.39a 0.88±0.32a 3.177 0.003

表2 兩組患者治療前后血清抗體水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清抗體水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

時間治療前治療后組別對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值對照組（n=23）觀察組（n=24）t值P值AchR-Ab 0.46±0.17 0.45±0.19 0.280 0.781 0.30±0.13a 0.19±0.04a 3.956 0.000 Titin-Ab 0.55±0.22 0.56±0.23 0.152 0.880 0.35±0.21a 0.16±0.05a 4.309 0.000

3 討論

重癥肌無力發病原因分為先天遺傳性疾病和自身免疫性疾病兩大類，其中以后者最為常見。重癥肌無力患者發病初期，通常感到肢體或眼部酸脹不適，容易疲勞。隨著病情進一步發展，患者全身骨骼肌均可受累，明顯感到疲乏無力，通常在下午或傍晚活動后癥狀加重，休息后或晨起癥狀會得到緩解。重癥肌無力危象多發于中青年女性，病程及治療周期均相對較長，主要指病變累及呼吸肌，患者主要表現為呼吸困難，常伴有大汗淋漓、煩躁不安等癥狀，呼吸困難是重癥肌無力危象致死主要原因[4]。重癥肌無力主要累及神經-肌肉接頭處突觸后膜上的AchR，使患者體內相應受體明顯減少，導致骨骼肌病態疲勞，從而出現四肢無力、吞咽困難等臨床癥狀[5]。

靜脈注射免疫球蛋白是目前臨床治療重癥肌無力危象的常用方案，其效果與血漿置換相當。通過向患者體內直接注射外源性免疫球蛋白，可干擾AChR抗體的結合功能，進而影響免疫反應，數天內便可改善急性期重癥肌無力危象患者肌無力及呼吸困難等癥狀，具有較好治療效果，又無明顯不良反應，故免疫球蛋白目前廣泛應用于本病的治療。臨床研究表明，靜脈注射免疫球蛋白起效快，但作用時間較短，對于重癥肌無力危象患者遠期治療效果欠佳[6]。利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，以往多用于治療復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤，但隨著學者對利妥昔單抗作用機制及重癥肌無力致病機制的不斷深入研究，發現利妥昔單抗對人體免疫功能的調節具有良好作用[7]。利妥昔單抗與免疫球蛋白聯合治療重癥肌無力危象患者，可明顯減少患者體內B 細胞數量和AchR 抗體滴度，減輕AchR 異常引起的肌肉損傷，達到治療重癥肌無力的目的[8]。本研究結果顯示，治療6個月后，兩組患者IgA、IgE、IgG、IgM、AchR-Ab和Titin-Ab水平較治療前均有降低，且觀察組低于對照組，表明免疫球蛋白聯合利妥昔單抗治療重癥肌無力危象患者，可有效降低患者血清免疫球蛋白水平和血清抗體水平，促使患者疾病轉歸，具有一定臨床應用以及推廣價值。

綜上所述，免疫球蛋白聯合利妥昔單抗在重癥肌無力危象患者的治療中，可有效增強患者免疫功能，調節血清抗體水平，臨床應用效果較好。