放化療聯合治療對局限期小細胞肺癌患者血清Ki-67、VEGF及腫瘤標志物水平的影響

吳 敏，胡曉楚，項 楠，岳 順△

南京醫科大學附屬淮安第一醫院：1.腫瘤內科；2.放療科，江蘇淮安 223000；3.江蘇省常熟市第一人民醫院腫瘤放療科,江蘇常熟 215500

小細胞肺癌是肺癌的一種特殊病理類型，占肺癌總數的15%～20%，惡性程度較高，其生物學行為主要表現為倍增時間短，侵襲力極強，早期即可出現淋巴、血行轉移，約60%的患者初診時已存在遠處轉移[1]。小細胞肺癌臨床分期包括局限期和廣泛期，30%～40%的患者確診時為局限期[2]。針對局限期小細胞肺癌(LS-SCLC)，目前放化療聯合治療已成為了其標準治療方案。有報道顯示，放化療聯合治療LS-SCLC的中位生存時間為23.2個月，1、2、3年總生存率分別為66.4%、31.0%、15.0%[3]。另有研究發現，放化療聯合治療LS-SCLC的中位生存時間為23.4個月，1、2、3年總生存率分別為66.5%、31.2%、15.3%[4]。可見，放化療聯合治療能有效延長LS-SCLC患者的生存期，改善患者預后。目前，雖有研究證實放化療聯合治療LS-SCLC療效確切，但考慮到LS-SCLC惡性程度高，早期極易發生遠處轉移，而血清胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)等對LS-SCLC的病情發展、化療效果及預后情況均有評估價值[5-6]，但分析放化療聯合治療對LS-SCLC患者的血清腫瘤標志物水平及血清Ki-67、血管內皮生長因子(VEGF)、循環內皮細胞(CEC)、內皮抑素(ES)水平影響的報道較少。因此，本文主要通過研究放化療聯合治療及單一化療治療對LS-SCLC患者的血清腫瘤標志物及血清Ki-67、VEGF、CEC、ES水平的影響，旨在為臨床LS-SCLC的治療提供一定理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2019年1月南京醫科大學附屬淮安第一醫院和常熟市第一人民醫院收治的86例LS-SCLC患者為研究對象，開展前瞻性研究。本研究符合倫理學標準，并獲取醫院倫理委員會批準。納入標準：(1)所有患者均經組織或細胞病理學確診，病灶均局限單側胸腔、單側鎖骨上淋巴結、單側縱隔，未發現聲帶、膈肌麻痹，可伴少量胸腔積液；(2)既往無手術及放化療史；(3)獲患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)心、腦、腎等重要臟器功能不全及精神疾病；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)消化道梗阻或胃腸穿孔；(4)過敏體質或對本研究所涉及的藥物過敏；(5)妊娠或哺乳期女性。按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各43例，兩組病理類型、分化程度等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 (1)對照組給予單一化療治療，采取依托泊苷+順鉑化療方案(EP化療方案)。開始化療第1～3天：靜滴順鉑(云南生物谷藥業股份有限公司，國藥準字H20043889)30 mg/(m2·d)，同時輔以依托泊苷(山東辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20067465)100 mg/d；第4～5天：停用順鉑，繼續給予依托泊苷100 mg/d。上述化療方案持續治療21 d為1個周期，持續化療2個周期。(2)觀察組實施放化療聯合治療，化療方案同對照組一致。化療第2天起開始放療。放療前經體模固定后的CT模擬機實施定位掃描，調強放療計劃設計利用Monaco治療計劃系統進行，射線為6MV-X。按CT縱隔窗、肺窗勾畫可視腫瘤，選擇10 mm以上縱隔淋巴結為腫瘤靶區，選擇腫瘤靶區前后左右上下8 mm范圍為臨床靶區，并選擇臨床靶區外8～12 mm形成計劃靶區。總放療劑量為50 Gy，25次，2 Gy/次，5次/周。針對側肺門和雙側鎖骨上區，未行預防性放療。放療期間完成2個周期的同步化療。

1.3觀察指標 (1)進行臨床判斷，完全緩解(CR)：CT顯示腫瘤病灶完全消失，持續時間超過4周；部分緩解(PR)：腫瘤最長徑總和較治療前減少>30%，連續超過4周未發現新病灶；疾病穩定(SD)：腫瘤最長徑總和較治療前減少<30%；疾病進展(PD)：腫瘤最長徑總和較治療前增加>10%，或存在新病變。總有效率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總病例數×100%；(2)血清腫瘤標志物水平：分別于治療前、后，采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清后置入-80 ℃冰箱備測。采用美國雅培公司生產的ARCHITECT I2000SR型全自動化學發光免疫分析儀，酶聯免疫吸附測定檢測血清ProGRP水平，試劑盒購自上海臻科生物技術有限公司；電化學發光法測定血清NSE水平，試劑盒購自北京科美生物技術有限公司；免疫發光法測定血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)、糖類抗原-125(CA-125)水平，試劑盒均購自天津九鼎醫學生物工程有限公司；(3)血清Ki-67及VEGF水平：采用酶聯免疫吸附測定檢測血清Ki-67、VEGF水平，試劑盒均購自北京健平九星生物醫藥科技有限公司；(4)血清CEC、ES水平：采用識別形態計數法檢測CEC水平，采用酶聯免疫吸附測定檢測血清ES水平，試劑盒均購自上海研謹生物科技有限公司。

2 結 果

2.1兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較 兩組治療后血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后血清Ki-67及VEGF水平比較 兩組治療后血清Ki-67及VEGF水平均低于治療前(P<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平均低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較

組別nCYFRA21-1(ng/mL)治療前治療后CA-125(U/mL)治療前治療后觀察組438.53±1.543.61±1.18a67.13±13.2446.20±12.10a對照組438.35±1.684.90±1.53a68.50±13.2556.81±12.20at0.5184.3780.4804.049P0.606<0.0010.633<0.001

表3 兩組治療前后Ki-67、VEGF水平比較

2.3兩組治療前后血清CEC、ES水平比較 兩組治療后血清CEC水平均低于治療前(P<0.05)，血清ES水平均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后血清CEC水平低于對照組(P<0.05)，血清ES水平高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后CEC、ES水平比較

2.4兩組近期療效比較 兩組CR、PR、SD、PD百分率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，觀察組ORR為86.05%，高于對照組的67.44%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組近期療效比較[n(%)]

3 討 論

LS-SCLC腫瘤細胞倍增時間短，繁殖速度快，惡性程度高，早期極易發生遠處轉移，患者生存周期短，與年齡、環境或遺傳因素等密切相關[7]。目前該病臨床治療仍以化療為主，輔以手術、放療、預防性腦放療等治療手段。研究表明，LS-SCLC放療參與的時機以早期胸部放療更有生存優勢，以EP化療方案同時合并放療的治療方法被廣泛接受，可提高患者3年生存率，降低腦轉移率[8]。另有報道通過分析放化療聯合治療LS-SCLC的臨床效果，發現放化療聯合治療組的中位生存期為26個月，明顯長于單純化療組的20個月；另外，放化療聯合治療組1、2、3年生存率分別為74.3%、53.7%、34.1%，高于單純化療組的52.3%、32.2%、13.4%，證實放化療聯合治療LS-SCLC的臨床療效確切[9]。目前，雖然臨床已證實放化療聯合治療對LS-SCLC患者生存期有重要影響，但關于其對患者血清腫瘤標志物水平及血清Ki-67、VEGF、CEC、ES水平的影響，臨床相關報道較少，故筆者針對此方面展開深入探討。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125水平均低于治療前及對照組治療后，證實放化療聯合治療能有效降低患者血清腫瘤標志物水平。以往報道證實，ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1等血清腫瘤標志物水平在肺癌臨床診斷及預后評估中均發揮著重要作用[10]。ProGRP代表胃泌素釋放肽水平和胃泌素釋放肽基因的表達，在機體內水平穩定，診斷小細胞肺癌的靈敏度較高；NSE可作為神經母細胞瘤與小細胞肺癌的特異性標志物，動態監測其血清水平可評估以順鉑為主的化療方案的整體療效；CEA屬一種廣譜腫瘤標志物，也是目前廣泛用于肺癌診斷的特異性腫瘤標志物，可用于其治療療效監測；CYFRA21-1主要源于上皮腫瘤組織，是肺鱗癌最有價值的血清標志物；CA-125大量存在于癌組織中，是判斷肺癌患者預后的獨立指標[11]。依托泊苷屬DNA拓撲異構酶Ⅱ型抑制劑，通過作用于特定細胞周期，形成藥物-酶-DNA特異性復合物，抑制DNA修復；而順鉑屬鉑類金屬絡合物，主要通過作用于DNA雙鏈、交鏈，形成順鉑-DNA復合物，或靶向結合胞質蛋白、核蛋白，抑制DNA復制[12]。放化療聯合治療優勢明顯，化療藥物可增加腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可提高化療藥物效果，強化對局部腫瘤的殺傷作用，避免腫瘤細胞放療后的增殖，與序貫治療比較，其能獲得更好的局部控制率及生存率。筆者推測，放化療聯合治療能誘導腫瘤組織體積進一步縮小，促使腫瘤負荷減少，導致腫瘤標志物向血液中的釋放減少，最終引起血清腫瘤標志物水平降低。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清Ki-67、VEGF水平均低于治療前及對照組治療后，證實放化療聯合治療對LS-SCLC患者血清Ki-67、VEGF水平的影響較為明顯。馬文青等[13]通過分析早期放療聯合EP化療方案、表柔比星+環磷酰胺化療方案(EC化療方案)方案治療LS-SCLC的臨床效果，發現EP組(早期放療聯合EP方案)和EC組(早期放療聯合EC方案)治療后血清Ki-67及VEGF水平均較治療前降低，且EP組降低趨勢更為明顯，表明早期放療聯合EP方案能有效降低LS-SCLC患者血清Ki-67及VEGF水平，與本研究相符。Ki-67為常用的細胞增殖標志物，在有絲分裂期其水平處于高峰，其次為S期、G2期，G1期水平相對較少，與腫瘤分化程度、浸潤轉移及預后密切相關，可準確評估腫瘤細胞的增殖活性。錢曉燕等[14]研究表明，Ki-67可作為LS-SCLC預后判斷的參考指標，Ki-67增殖指數越高，患者生存時間越短。而VEGF可引起血管內皮細胞增殖、遷移，誘導腫瘤血管形成，屬腫瘤惡性程度和侵襲能力的有效評估指標。相較于單一化療治療，放化療聯合治療對LS-SCLC患者血清Ki-67及VEGF水平的抑制作用更為明顯。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清CEC水平低于治療前及對照組治療后，且血清ES水平高于治療前及對照組治療后，證實放化療聯合治療對LS-SCLC患者血清CEC、ES水平的影響較為明顯。王毅等[15]也證實化療能有效降低小細胞肺癌患者體內CEC水平，升高ES水平。ES在體內各種組織中廣泛存在，可抑制VEGF介導的內皮細胞遷移，拮抗腫瘤新生血管生成，促使腫瘤血液供應受阻，抑制腫瘤生長并誘導其凋亡；而CEC水平變化反映血管內皮受損程度，可作為反映血管內皮細胞損傷的特異性標志物。筆者推測，放化療聯合治療可通過抑制血管的內皮細胞遷移，阻斷腫瘤營養供給，最終抑制腫瘤增殖或轉移，促使血清CEC水平降低，ES水平升高。此外，本研究中，觀察組ORR明顯高于對照組，證實放化療聯合治療LS-SCLC的療效確切，推測其作用機制可能與血清ProGRP、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA-125、Ki-67、VEGF及CEC水平降低，血清ES水平升高有關。

綜上所述，放化療聯合治療能有效降低LS-SCLC患者血清腫瘤標志物水平及Ki-67、VEGF、CEC水平，升高血清ES水平，臨床應引起足夠重視。但本研究選取病例數偏少，觀察時間較短，未分析放化療聯合治療LS-SCLC的遠期療效，故今后需深入探究。