血清胱抑素C水平與糖尿病視網膜病變相關性的Meta分析*

鄭德莎，肖 婷，陳 玉，邵 佩，畫 妍，蘇向妮，尼春萍

空軍軍醫大學護理系，陜西西安 710032

糖尿病是一種以胰島素抵抗和(或)胰島素分泌障礙為發病基礎的慢性代謝性疾病[1]。隨著病情進展，患者常伴有腎臟、視網膜微血管及周圍神經系統等病變，具有極高的致殘率和致死率，嚴重影響患者的生活質量。據統計，我國2型糖尿病患者中視網膜病變發病率約為31.5%[2]。糖尿病視網膜病變主要表現為免疫、炎性反應等多種機制共同作用引起的視網膜微血管瘤和眼底出血、滲出，進而導致視物模糊、退行性視神經損傷，嚴重時甚至出現永久性視力喪失[3-4]。

胱抑素C是機體有核細胞合成并分泌的一種非糖基化堿性蛋白，可自由透過腎小球濾過膜，在近曲小管全部吸收并迅速分解，屬于胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一。血清胱抑素C水平是反映腎小球濾過功能的指標，也是反映早期腎功能改變的理想標志物，主要參與機體細胞外基質中蛋白質的降解、細胞分化及炎性反應等過程[5]。研究表明，血清胱抑素C水平與糖尿病病程，以及血清肌酐、尿素氮水平等呈正相關，是糖尿病腎病的獨立危險因素[6]。糖尿病視網膜病變與糖尿病腎病雖然發病機制類似，但是與健康人群比較，單純糖尿病患者血清胱抑素C水平是否有變化尚無明確定論。此外，血清胱抑素C水平與糖尿病視網膜病變患者的視網膜損傷程度之間的關系也依然存在較大爭議[7-8]。因此，本研究旨在采用Meta分析，通過計算機及人工檢索相結合的方式篩選相關數據庫中有關血清胱抑素C水平與糖尿病視網膜病變相關性的文獻并對文獻質量加以評價，以期為糖尿病視網膜病變患者的早期診斷、治療及預后評價提供新的思路與方向。

1 資料與方法

1.1檢索策略 以“胱抑素C”及“糖尿病視網膜病變”為檢索詞，系統檢索維普數據庫(VIP)、中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫中的相關文獻；以“cystatin C”及“diabetic retinopathy”為檢索詞檢索Pubmed數據庫。檢索時限為各數據庫建庫至2020年2月，并追溯參考文獻及相關系統綜述的納入文獻。其中，VIP檢索策略：任意字段=胱抑素C，任意字段=糖尿病視網膜病變及范圍=全部期刊；CNKI檢索策略:題名/關鍵詞/摘要=胱抑素C，題名/關鍵詞/摘要=糖尿病視網膜病變(精確匹配)；萬方數據庫檢索策略：胱抑素C+糖尿病視網膜病變；PubMed數據庫檢索策略：cystatin C AND diabetic retinopathy。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：(1)研究人群設有觀察組和對照組，以健康人群為對照組，觀察組需含有單純糖尿病組、糖尿病并發非增殖期視網膜病變組及糖尿病并發增殖期視網膜病變組，以最大限度降低不同研究納入人群的異質性；(2)研究對象符合糖尿病視網膜病變診斷標準[2]；(3)納入指標包含血清胱抑素C水平為主的關鍵指標且數據完整。 排除標準：(1)文獻內容重復或結局指標等信息報告不完整；(2)文獻中有不相關的動物實驗；(3)綜述、評論、病例報道、會議摘要、信件、基礎研究等。

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者按照預先制訂的納入和排除標準獨立進行查閱并篩選文獻資料，并將各自的篩選結果進行交叉比對，如存在分歧，通過討論解決或參考第3名研究者的意見。提取納入的文獻資料包括：第一作者、發表時間、各研究組樣本量、血清胱抑素C水平。

1.4文獻質量評價 根據Cochrane系統評價手冊(5.1.0版)中的觀察性研究偏倚風險評估工具紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對納入研究的原始文獻進行質量評價，具體分為8個條目，包括納入人群的選擇4個條目，共計4分；群體間的可比性1個條目，共計2分；病例對照研究的暴露因素或隊列研究的結果測量3個條目，共計3分。總分≥6分為高質量研究。

1.5統計學處理 采用Stata15.0軟件對納入的研究進行數據統計分析。采用χ2檢驗評估納入文獻間的異質性，并在此基礎上利用I2值對異質性進行定量分析。若研究結果間存在明顯的異質性(P<0.10，I2>50%)，選用隨機效應模型計算合并效應量(SMD)，進行敏感性分析及亞組分析探究異質性來源；反之，采用固定效應模型。運用Egger檢驗法和Begg檢驗法用于檢測發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過計算機檢索相關數據庫并對檢索到的文章的參考文獻逐一進行人工檢索，最終檢索到280篇文獻。剔除重復文獻94篇。閱讀文獻的題目及摘要后，剔除綜述、評論、會議摘要、病例報道和動物實驗等明顯不相關的文獻110篇；對剩余的76篇文獻進行全文閱讀后，63篇文獻被排除(6篇文獻無健康對照組，57篇文獻無法提取相關數據)，剩余13篇文獻納入Meta分析，共計3 032例研究對象。雖檢索英文數據庫，但無一滿足納入標準，故本文僅將符合納入標準的中文文獻進行合并分析。提取納入文獻主要信息并采用NOS文獻質量評價量表對納入文獻進行質量評價，納入文獻的基本情況見表1。

2.2單純糖尿病組與健康對照組Meta分析結果 共納入13項研究，單純糖尿病組860例，健康對照組732例。異質性檢驗P<0.001，I2=96.3%，提示13項研究存在高度異質性，故采用隨機效應模型。SMD=0.79[95%置信區間(CI)0.21～1.36,P=0.007]。單純糖尿病組血清胱抑素C水平比健康對照組高0.79 mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。Egger檢驗(P=0.888)及Begg檢驗(P=0.669)提示不存在發表偏倚。將各項研究逐一剔除進行敏感性分析，所得結果并未出現明顯偏離或者反轉，說明雖然各研究異質性明顯，但結果仍較穩健，具有可信度。

2.3糖尿病并發非增殖期視網膜病變組與單純糖尿病組Meta分析結果 共納入13項研究，糖尿病并發非增殖期視網膜病變組774例，單純糖尿病組860例。異質性檢驗P<0.001，I2=90.3%，提示13項研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型。SMD=0.98(95%CI0.63～1.32,P<0.001)。糖尿病并發非增殖期視網膜病變組血清胱抑素C水平比單純糖尿病組高0.98 mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。Egger檢驗(P=0.246)及Begg檢驗(P=0.945)提示不存在發表偏倚。

表1 納入文獻基本特征及質量評價

2.4糖尿病并發增殖期視網膜病變組與糖尿病并發非增殖期視網膜病變組Meta分析結果 共納入13項研究，糖尿病并發增殖期視網膜病變組666例，糖尿病并發非增殖期視網膜病變組774例。異質性檢驗P<0.001，I2=88.0%，提示13項研究間存在高度異質性，故采用隨機效應模型。SMD=1.34(95%CI1.00～1.68,P<0.001)。糖尿病并發增殖期視網膜病變組血清胱抑素C水平比并發非增殖期視網膜病變組高1.34 mg/L，差異有統計學意義(P<0.05)。Egger檢驗(P=0.077)及Begg檢驗(P=0.104)提示不存在發表偏倚。將各項研究逐一剔除進行敏感性分析，所得結果并未出現明顯偏離或者反轉，說明雖然各研究異質性明顯，但結果仍較穩健，具有可信度。

2.5亞組分析及敏感性分析 按照納入研究的樣本量及胱抑素C的檢測方法分別進行亞組分析探究SMD的異質性來源。結果表明文章發表時間、樣本量及胱抑素C的檢測方法均不是SMD的異質性來源。將各項研究逐一剔除并進行敏感性分析，所得結果并未出現明顯偏離或者反轉，說明雖然各研究異質性明顯，但結果仍較穩健。見表2、3。

表2 亞組分析

表3 各組敏感性分析

3 討 論

糖尿病視網膜病變是2型糖尿病中最常見、最主要的微血管并發癥之一，在疾病早期臨床表現不突出，如果不及時加以控制與治療，會嚴重損傷視力，甚至導致失明，影響患者的生活質量。因此，早發現、早診斷、早治療對延緩糖尿病視網膜病變尤為重要。血清胱抑素C水平與2型糖尿病的發生、發展及其嚴重程度密切相關[22]。本研究結果表明，血清胱抑素C水平與2型糖尿病的發生、發展密切相關；與健康人群比較，單純2型糖尿病患者中血清胱抑素C水平升高。

血清胱抑素C水平與單純2型糖尿病的發生密切相關，可能是由于血清胱抑素C水平升高促進了胰島素抵抗的發生，進而誘發單純2型糖尿病[23]。此外，隨著糖尿病視網膜病變的程度加深，血清胱抑素C水平持續升高，原因可能是由于：(1)胱抑素C是一類由122個氨基酸組成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可由機體內所有有核細胞以持續恒定的速率產生，無組織特異性，可升高血清同型半胱氨酸的水平，促進血管平滑肌的增生，并損傷血管內皮細胞；(2)胱抑素C及其降解產物可激活中性粒細胞，誘發血管炎性反應，導致血管硬化程度的加重。而糖尿病視網膜病變的病理基礎為高糖誘導的微血管損傷，亦進一步表明胱抑素C水平與糖尿病視網膜微血管病變密切相關；(3)魏忠燕等[23]研究發現，胱抑素C可增加視網膜血管的通透性，可刺激和促使視網膜新生血管的形成和生長；(4)胱抑素C除參與血管壁重構、血管新生、炎癥外，還可以提高黏附分子的表達水平，活化小膠質細胞，參與神經元退行性變等病理生理過程，而糖尿病視網膜病變的病理生理改變與黃斑的異常沉淀物、黃斑水腫、視網膜新生血管、炎性反應、視神經病變及神經膠質細胞的過表達有關。胱抑素C能反映糖尿病視網膜病變病程也許同其涉及的共同通路有關。既往研究表明，血清胱抑素C水平檢測有利于糖尿病視網膜病變的診斷，尤其與其他指標(如視黃醇結合蛋白4、同型半胱氨酸等)聯合診斷時，可彌補單項指標診斷效能的不足，提高診斷效能，對臨床上不便行眼底照相檢查的患者預測糖尿病視網膜病變的發生有一定的價值[20-23]。因此動態監測血清胱抑素C水平，便于臨床早期發現病情并及時采取干預措施，給予對癥處理，提高糖尿病患者的生活質量。

本研究存在一定局限性：(1)雖然在樣本量及胱抑素C檢測方法2個層面探究13項研究間的異質性，但異質性并未下降。敏感性分析結果表明研究較為穩健，但依舊會在一定程度上影響研究結果的可信度。由于納入文獻大部分僅檢測了不同分組人群血清胱抑素C水平，未對性別、年齡、糖尿病病程等因素進行分層分析，故本研究無法提取原始文獻中的相關信息進行亞組分析。(2)胱抑素C雖然參與機體炎性反應，與胰島素抵抗、微血管病變發生密切相關，但截至目前，胱抑素C參與糖尿病微血管病變的具體機制尚不明確，分子水平、基因水平的研究相對較少，故本研究僅納入有關血清胱抑素C水平與2型糖尿病視網膜病變相關性的文獻進行合并分析，而胱抑素C基因多態性與2型糖尿病視網膜病變的關系還需大量臨床和基礎實驗進一步證實。

綜上所述，血清胱抑素C水平與單純2型糖尿病的發生密切相關，隨著單純2型糖尿病患者病程的延長，血清胱抑素C水平的升高可能預示著糖尿病視網膜病變的發生、發展。血清胱抑素C有望成為2型糖尿病并發糖尿病視網膜病變患者早期診斷、臨床分期及預后評價的實驗室指標。