共病2型糖尿病精神分裂癥患者同型半胱氨酸水平與陰性癥狀及認知功能的相關性

張杰，文璐，廖延龍，戴鵬，侯玉坤，張曉斌，潘信明

1.南京市江寧區第二人民醫院精神科，江蘇 南京 211100；

2.蘇州市廣濟醫院科教科，江蘇 蘇州 215000

精神分裂癥是一組目前病因仍不明的重性精神疾病，呈現慢性遷延性、易復發、患者需長期治療的特征。疾病的遷延發展會導致患者陰性癥狀逐漸加重，具有情感退縮及認知功能受損等多維度的表現，社會功能受損，無法正常工作，給家庭和社會帶來極大的負擔。既往有研究表明同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)以及其高水平濃度造成的DNA甲基化異常可能參與了精神分裂癥的發病，并導致患者的認知功能損害加重[1]，進而加重了精神分裂癥患者的陰性癥狀，使患者社會功能更加受損，導致患者整體的預后不良[2-3]。2型糖尿病(T2DM)患者在疾病初期多存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可影響Hcy的分解代謝[4]，使Hcy濃度升高。T2DM患者血漿Hcy水平增高可促使動脈粥樣硬化進程加快，增加糖尿病大血管病變發生風險[5-6]。而精神分裂癥患者共病T2DM的發病率達15%～18%，其T2DM的發生率比普通人群高2～4倍[7]，共病T2DM的精神分裂癥患者容易出現心腦血管疾病，高水平Hcy又使心腦血管風險增高，是冠心病的危險因素[8]，加重精神分裂癥患者心腦血管意外發生的風險[9]。因此研究精神分裂癥共病T2DM患者的血漿Hcy的水平，以及其對精神癥狀和認知功能的影響是目前臨床中待解決的問題之一。目前國內外對精神分裂癥患者Hcy水平以及T2DM患者Hcy水平的研究較多，但尚缺乏共病T2DM精神分裂癥患者Hcy水平以及精神癥狀的相關性研究。本研究旨在探討共病T2DM精神分裂癥患者同無共病T2DM精神分裂癥患者Hcy水平的差異，以及Hcy水平與精神分裂癥患者臨床癥狀之間的相關性，以期為臨床診療提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1 病例選取

1.1.1 納入標準 (1)符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)定式臨床接談工具患者版(SCID-P)[3]評定精神分裂癥患者；(2)年齡50～65歲男性；(3)漢族，右利手；(4)患者病情控制穩定，服用有效抗精神病藥物劑量，近兩周精神科用藥無改變；(5)合并T2DM患者，其T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[10]中的相關診斷標準；(6)所有入組人員的飲食習慣均為葷素雜食。

1.1.2 排除標準 (1)患有其他嚴重的器質性疾病，如惡性腫瘤、中樞神經系統器質性病變、冠狀動脈粥樣硬化、急性心肌梗死、急性感染性疾病、嚴重肝腎功能損傷、高尿酸血癥、高血壓；(2)伴有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的其他精神疾病，如心境障礙、物質依賴相關的障礙、精神發育遲滯、癡呆等；(3)病情控制欠佳，藥物劑量未達到有效抗精神病治療效果的；(4)近1個月內接受過無抽搐電休克治療、經顱磁刺激治療或者使用長效抗精神病藥者；(5)慢性感染性疾病，如結核病、艾滋病及肝炎等；(6)服用抗氧化劑、維生素制劑或神經營養類藥物；(7)體型明顯異常，體質量過大者。

1.2 一般資料 選取2015年1月至2019年12月在南京市江寧區第二人民醫院精神科住院治療且符合以上納入和排除標準的精神分裂癥患者152例。其中共病組68例，無共病組84例。選取居住地與患者組相同或相近的健康志愿者68例作為對照組，要求無精神障礙，兩系三代無精神疾病家族史；漢族，男性，右利手；50～65歲；飲食習慣為葷素雜食。排除標準：嚴重軀體疾病；近半年服用抗氧化劑、維生素制劑或神經營養類藥物；體型明顯異常，體質量過大者。本研究經南京市江寧區第二人民醫院倫理委員會同意(批件號：2018-jeky05-01)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 從患者病歷中收集一般資料(年齡、病程、病情情況、吸煙史、BMI)等資料；制定一般資料收集表，收集健康對照的一般資料(年齡、吸煙史、BMI)，并采集血液用來檢測Hcy。

1.3.2 臨床評估 (1)臨床量表評分：由一名受過專業培訓的精神科主治醫師于抽血當天對受試者進行臨床量表評分。陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)：廣泛用于評定精神分裂癥患者癥狀的嚴重程度；共30個條目，包含5個因子(陽性癥狀、陰性癥狀、興奮敵對、焦慮抑郁、認知因子)，從不同維度測評精神分癥裂的癥狀評分；評分越高，癥狀越重[11]。(2)認知功能：使用蒙特利爾認知評估中文版(MoCA)評估患者的認知功能。(3)Hcy濃度：精神分裂癥患者均選擇在上午6:00～7:00取空腹非抗凝肘靜脈血4 mL，室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心10 min后取血清。Hcy濃度采用酶法(enzymatic assay)，試劑由上海榮盛生物藥業有限公司生產，劑量單位為μmol/L，正常值范圍：Hcy為0～15 μmol/L，Hcy＞15 μmol/L為HHcy[12]。對照組血清也采用同樣方法檢測。所有樣本由同一技師在Mindray BS-220全自動生化分析儀上完成檢測。

1.4 統計學方法 應用SPSS20.0軟件進行數據統計分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差()表示，三組間計量資料比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；三組間是否吸煙比較采用χ2檢驗；共病組與無共病組PANSS總分、陽性癥狀評分、陰性癥狀評分、興奮敵對評分、抑郁焦慮評分、認知損害評分、MoCA評分比較采用獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關分析共病組患者Hcy與年齡、PANSS各因子分、MoCA總分的相關性。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者的人口學資料和病情資料比較 三組受試者在年齡、受教育年限、吸煙史、BMI方面比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；三組受試者Hcy濃度差異有統計學意義(F=11.94，P＜0.01)，見表1。

2.2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較 共病組與無共病組患者的病程及疾病嚴重程度PANSS總分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；共病組患者的Hcy水平明顯高于無共病組，陽性癥狀因子分、陰性癥狀因子分、抑郁焦慮因子分明顯高于無共病組，而MoCA認知功能評分明顯低于無共病組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)；但共病組與無共病組患者的興奮敵對因子評分和認知因子評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

2.3 共病組Hcy水平指標與MoCA評分、PANSS評分及各因子評分的相關性 共病組患者的Hcy水平與陰性癥狀相關呈正相關(r=0.312，P＜0.05)，與MoCA評分呈負相關(r=-0.558，P＜0.001)；與PANSS總分、陽性因子分、認知因子評分、焦慮抑郁因子分無明顯相關(P＞0.05)，見表3。

表1 三組受試者的人口學資料和病情資料比較

表2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較()

表2 共病組與無共病組患者的臨床資料比較()

images/BZ_28_207_2168_2273_2232.png共病組無共病組t值P值68 84 17.22±7.91 19.12±7.10-1.557 0.122 16.68±9.01 12.50±4.03 3.808 0.001 15.98±3.10 19.77±3.09-6.587 0.001 79.07±11.08 58.65±12.50 10.53 0.355 8.72±2..46 7.8±2.14 2.014 0.001 29.76±6.82 23.05±4.48 7.30 0.001 6.65±2.34 7.90±2.64-3.072 0.294 19.84±4.58 11.76±2.91 13.24 0.001 14.10±4.22 12.61±3.44 2.41 0.084

表3 共病組患者的Hcy水平與MoCA、PANSS量表的相關性

3 討論

精神分裂癥是一種重癥精神疾病，與遺傳因素及環境和社會因素等密切相關。既往多項研究結果顯示：血清Hcy升高與精神分裂癥的發生有關，血漿Hcy水平每升高5 μmol/L，患精神分裂癥的風險提高70%[13]，血清Hcy水平異常升高[14-15]，是精神分裂癥的危險因素之一[16]。本研究通過分析共病T2DM的精神分裂癥患者的疾病嚴重程度、認知功能與血清Hcy水平指標的關系，發現精神分裂癥患者存在Hcy的升高，這也與既往多項研究顯示精神分裂癥患者Hcy水平明顯升高[14-15，17]的結果一致，驗證了Hcy水平升高可能是精神分裂癥潛在的生物學標記物。

同時本研究發現共病T2DM的精神分裂癥患者血清Hcy水平高于無共病組，這可能與T2DM患者長期高血糖狀態容易出現HHcy血癥有關[18]。共病T2DM精神分裂癥患者的Hcy水平與認知功能下降呈正相關，血清Hcy濃度越高，蒙特利爾認知評估中文版(MoCA)評分越低，認知功能受損越嚴重，表明精神分裂癥患者認知功能受損程度和Hcy濃度呈正相關，預示著共病T2DM精神分裂癥患者的預后更差。T2DM患者血漿Hcy水平增高促使動脈粥樣硬化進程加快，增加大血管病變發生風險[5，8-9]，導致共病T2DM的精神分裂癥患者出現心腦血管意外的概率增加，提示需要更加關注共病T2DM的精神分裂癥患者Hcy水平。

既往研究認為，精神分裂癥血清Hcy濃度的升高與患者臨床癥狀及其認知功能的損害程度呈正相關[19]。本研究發現，共病T2DM精神分裂癥患者的Hcy水平與陰性癥狀、認知損害評分呈正相關，表明精神分裂癥患者的Hcy的代謝紊亂，加重了患者的認知損害，與精神分裂癥患者陰性癥狀的加重密切相關。而共病組較無共病組的陰性癥狀更加嚴重，表明共病T2DM加重了患者陰性癥狀和認知功能的損害，預示著預后更差，對患者血糖的監測以及及早發現并治療患者T2DM可能對精神分裂癥患者的長期預后更加有利，同時也應避免使用對糖脂代謝有較大影響的抗精神病藥。而加強對共病糖尿病的精神分裂癥患者的血糖控制，能夠減少精神分裂癥患者的認知功能障礙和陰性癥狀的嚴重程度。

本研究選取病情穩定期為研究節點，盡量考慮控制可能的混雜因素，但該研究為橫斷面研究，未考慮患者服藥情況及藥物濃度的影響，同時缺乏追蹤隨訪。下一步計劃擴大樣本量，建立追蹤隨訪機制，綜合分析血清生化指標，并進行相關性分析，以期探討精神分裂癥共病糖尿病患者同型半胱氨酸濃度對患者長期疾病狀態的影響。