阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療對晚期胃癌患者疾病控制率及無進展生存期的影響

馬 馨，張晨沖

(焦作市第二人民醫院a.全科醫學科;b.脊椎外科，河南 焦作 454000)

胃癌發病率在男性惡性腫瘤中排第2位，女性第5位，研究顯示幽門螺桿菌感染、飲食結構、社會壓力大是導致目前胃癌高發的主要因素，且在惡性腫瘤中具有較高的死亡率，嚴重威脅人類生命安全[1]。由于胃癌早期常無癥狀，臨床就診時多是晚期，已失去手術切除的機會，而化療是晚期胃癌患者治療的主要手段，可緩解腫瘤發展速度，具有一定近期效果，但化療會使腫瘤細胞產生耐藥性，且不良反應強烈，影響整體效果。現階段分子靶向治療是臨床癌癥治療新方向，阿帕替尼屬于新型小分子抗血管生成劑，在胃癌治療中取得肯定效果[2-3]。本研究進一步探討阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療在晚期胃癌患者中的應用效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年7月至2018年9月本院收治的晚期胃癌患者83例，予以FOLFOX6方案化療治療的41例為對照組，接受阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療治療的42例為研究組。研究組男25例，女17例；年齡42～70歲，平均(55.71±6.79)歲；病理分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期18例。對照組男26例，女15例；年齡43～70歲，平均(56.12±6.43)歲；病理分期：Ⅲb期25例，Ⅳ期16例。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，均衡可比。

1.2 選取標準

①納入標準：經CT等影像學顯示多發占位，經病理活檢確診為胃癌，處于Ⅲb～Ⅳ期；患者卡氏評分(KPS)≥60分，無腦轉移與骨髓腫瘤浸潤，無化療禁忌證，臨床預計患者生存期>3個月；臨床資料完整。②排除標準：認知功能障礙或智力低下者；合并其他惡性腫瘤者；伴有血液系統疾病與免疫功能不全者；合并腸穿孔、腸梗阻、潰瘍性結腸炎等消化系統疾病者；重度肝腎功能不全者；伴有心肌梗死、腦卒中等嚴重心腦血管疾病者。

1.3 方法

1.3.1 研究組 予以阿帕替尼[國藥準字 H20140105，規格：0.425 g(以阿帕替尼計)/片，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司]聯合FOLFOX6方案化療治療，靜脈滴注奧沙利鉑(國藥準字H20000337，規格：50 mg，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，亞葉酸鈣(國藥準字H20000584，規格：10 ml∶0.1 g，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，5-氟尿嘧啶[國藥準字 H20051626，規格：0.25 g(以氟尿嘧啶計)，海南中化聯合制藥工業股份有限公司]組成的FOLFOX6方案，方法具體如下：奧沙利鉑130 mg/m2溶于5%萄糖溶液(500 ml)，靜脈滴注4 h，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2予以靜脈注射，時間>3 min；5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈注射，第1天，之后2 400～3 000 mg/m2，連續46 h。口服阿帕替尼850 mg/次，1次/d，每3周為1個周期。

1.3.2 對照組 給予FOLFOX6方案化療治療，FOLFOX6方案同研究組，兩組均治療4個周期。

1.4 觀察指標

①疾病控制率，依據實體瘤療效標準判定，完全緩解(CR)：腫瘤目標病灶消失，且持續時間≥4周；部分緩解(PR)：病灶最大徑縮小>30%，且持續時間≥4周；進展(PD)：出現新病灶，或病灶最大徑增加>20%；穩定(SD)：病灶最大徑介于PR與PD之間，本次將CR、PR與SD計為疾病控制率。②腫瘤標志物，采集治療前后兩組空腹靜脈血5 ml，離心取上清液，冰箱冷藏待檢，使用電化學發光法測定患者血清癌胚抗原(CEA)與糖鏈多肽抗原19-9(CA19-9)水平，采用雙抗體夾心酶聯免疫法檢測患者血清血管內皮生長因子(VEGF)水平。③不良反應發生情況，統計兩組胃腸道反應、皮膚黏膜反應、骨髓抑制、肝功能損傷、出血發生情況。④統計比較兩組中位無進展生存期，無進展生存期：從治療后開始到第一次發生疾病進展(腫瘤增長或復發病灶轉移)的時間。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 疾病控制率

研究組疾病控制率73.81%高于對照組46.34%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組疾病控制率比較(n，%)

2.2 腫瘤標志物

治療前兩組血清CA19-9、CEA及VEGF水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后研究組血清CA19-9、CEA及VEGF水平低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組腫瘤標志物水平比較

2.3 不良反應

兩組不良反應(胃腸道反應、皮膚黏膜反應、骨髓抑制、肝功能損傷、出血)發生率比較無顯著差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組不良反應比較(n，%)

2.4 中位無進展生存期

研究組中位無進展生存期為10.5個月，長于對照組8.5個月(P<0.05)。

3 討論

由于胃癌早期癥狀與慢性胃炎、胃潰瘍等疾病相似，常被忽略或誤診，常在患者胃癌發展到晚期，出現較為頻繁與嚴重的癥狀時才被發現。對于失去手術治療的晚期胃癌患者，化療是其主要治療方法，雖然有較高的不良反應發生，但其在延緩腫瘤進展上有著不可替代的地位，其中FOLFOX6方案是臨床常用的典型化療方案，可延長患者生存時間，但整體療效有待提高[4]。

經臨床研究發現，腫瘤生長與轉移主要依賴新生血管生成，可通過抑制腫瘤新生血管生成以阻礙腫瘤進展，此類靶向治療成為近年實體瘤治療研究的熱點[5]。阿帕替尼是我國研發的具有自主產權的小分子靶向抗血管生成藥物，作用靶點主要是血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)，通過阻礙絲裂原活化蛋白激酶活化，來抑制血管內皮細胞增殖，從而發揮抗腫瘤作用[6]。本研究將阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療應用于晚期胃癌患者，結果發現，研究組疾病控制率高于對照組，無進展生存期長于對照組(P<0.05)，說明在奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣共同作用下可發揮協同抗腫瘤作用，加上阿帕替尼靶向阻止VEGFR-2磷酸化與下游信號傳導，針對性阻礙新血管形成，聯合起效，提高疾病控制率，延長患者生存時間。另外，本研究通過統計兩組不良反應發現，兩組不良反應發生率比較無顯著差異(P>0.05)，提示加用阿帕替尼并未增加患者不良反應發生率，與化療藥物不同，阿帕替尼毒副作用相對較輕，其出現的不良反應對癥處理或暫停給藥，便可得到緩解，靶向針對治療，安全有效。

VEGF主要是腫瘤基質細胞與腫瘤細胞分泌，當腫瘤進展時，營養腫瘤的血管異常活躍，VEGF水平上升，促進腫瘤新生血管生成，尤其在晚期胃癌中VEGF呈異常高表達；而CA19-9是大分子特異性糖蛋白抗原，CEA是內胚層細胞分化的酸性糖蛋白，兩者均為常見消化系統腫瘤標志物，在晚期胃癌中異常增高[7-8]。應用阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療后，血清CA19-9、CEA及VEGF水平低于對照組(P<0.05)，說明本研究方案可有效降低晚期胃癌患者腫瘤標志物，FOLFOX6方案化療阻礙腫瘤進展與阿帕替尼靶向阻斷癌腫血管異生的作用聯合，從而明顯降低腫瘤標志物生成。

綜上所述，對晚期胃癌患者應用阿帕替尼聯合FOLFOX6方案化療治療，可提高疾病控制率，降低血清腫瘤標志物水平，進而延長無進展生存期，且未增加不良反應發生率，值得推廣。