恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療乙型病毒性肝炎肝硬化的療效與安全性評(píng)價(jià)

河南省駐馬店市中心醫(yī)院（463000）崔慧敏

乙型病毒性肝炎（乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的、以肝臟損害為主的慢性傳染性疾病，是引起肝硬化的常見病因，因其高患病率、高死亡率的特點(diǎn)，被認(rèn)為是威脅人類健康的世界性疾病之一[1]。我國是乙肝病毒感染的流行區(qū)，每年約有2%～6%的慢性乙肝患者進(jìn)展為肝硬化[2]。有效的抗病毒治療可延緩病情進(jìn)展，改善臨床結(jié)局。恩替卡韋（ETV）是環(huán)戊酰鳥苷類似物，耐藥屏障高、副作用小、安全有效，是臨床治療慢性乙肝的首選藥物[3]。阿德福韋酯（ADV）為腺嘌呤核苷類似物，可通過抑制DNA聚合酶的形成有效抑制病毒復(fù)制[4]。本研究ETV聯(lián)合ADV治療乙肝肝硬化的療效及安全性，旨在為臨床提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

附表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

附表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

組別 ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） ALB（g/L） ALP（U/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=67） 85.12±11.61 33.56±10.36*89.37±12.60 40.42±12.19* 38.20±8.67 25.30±6.45* 38.42±4.35 42.67±4.85* 125.86±46.49 68.70±12.27*對照組（n=67） 87.55±10.54 48.43±10.87*86.33±13.10 54.57±12.39* 39.71±8.74 29.84±8.32* 37.60±4.67 40.06±4.79* 128.47±47.68 92.96±20.10*t 1.221 8.106 1.369 6.664 1.004 3.530 1.052 3.134 0.321 8.432 P 0.224 0.000 0.173 0.000 0.317 0.001 0.295 0.002 0.749 0.000

附表2 兩組患者治療后不同時(shí)間段內(nèi)的HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2018年1月～2019年1月收治的134例乙肝肝硬化患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查，符合《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中乙肝肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性＞6個(gè)月；③獲得患者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾使用過核苷（酸）類似藥物；②合并其他病毒性肝炎；③嚴(yán)重精神疾病或認(rèn)知障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組67例和對照組67例。其中觀察組：男50例，女17例，年齡18～68歲，平均（50.26±5.35）歲，病程6～48個(gè)月，平均（37.33±12.25）月，Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)32例，B級(jí)24例，C級(jí)11例；對照組：男48例，女19例，年齡20～70歲，平均（48.65±5.68）歲，病程6～52個(gè)月，平均（38.60±12.50）月，Child-Pugh肝功能分級(jí)：A級(jí)30例，B級(jí)25例，C級(jí)12例。兩組患者性別、年齡、病程、肝功能分級(jí)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。

1.2 方法 兩組患者給予相同的還原性谷胱甘肽、白蛋白、甘草酸苷類藥物，預(yù)防和控制感染，防治電解質(zhì)紊亂，加強(qiáng)對癥支持治療。對照組在此基礎(chǔ)上使用ETV（博路定）治療，0.5mg/次/d，口服。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上使用ADV（明正）治療，10mg/次/d，口服。

1.3 觀察指標(biāo) ①肝功能指標(biāo)：分別于治療前后，取患者空腹靜脈血，離心分離血清，使用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測定患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）、堿性磷酸酶（ALP）水平。②血清HBV標(biāo)志物及HBV-DNA定量變化：比較兩組患者治療后8周、16周、32周、48周時(shí)的HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。血清HBV標(biāo)志物采用酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）測定HBsAg濃度，嚴(yán)格按照試劑盒（由上海阿爾法生物技術(shù)有限公司提供）說明書進(jìn)行操作，用酶標(biāo)儀雙波長讀取吸光度（A）值，按說明書計(jì)算乙肝表面抗原正常值（S/CO），S/CO≥1為陽性；血清HBV-DNA濃度使用PCR酶聯(lián)免疫吸附法（PCR-ELISA），嚴(yán)格按照試劑盒（由上海浩源生物科技有限公司提供）說明書進(jìn)行操作，以HBV-DNA＜1000cps/ml為陰性。③安全性評(píng)價(jià)：比較兩組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，行χ2或連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo) 治療前，兩組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)比較無明顯差異（P>0.05）；治療后，兩組血清ALT、AST、TBil及ALP水平明顯降低，ALB水平明顯升高，且觀察組各指標(biāo)升高或降低的幅度顯著高于對照組（P<0.05）。見附表1。

2.2 血清HBV標(biāo)志物及HBV-DNA定量變化 觀察組治療第8周、16周、32周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率與對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組治療第48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組（P<0.05）。見附表2。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率為10.45%（7/67），與對照組的4.48%（3/67）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

乙肝是由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟疾病，以乏力、腹脹、肝區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)，是導(dǎo)致肝硬化和肝癌的主要原因之一[6][7]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國每年因乙肝相關(guān)死亡約30萬例，占傳染病死亡的第一位[8]。因此，及時(shí)治療、控制病情的進(jìn)一步發(fā)展對改善乙肝肝硬化患者預(yù)后恢復(fù)及其生活質(zhì)量均有重要意義。

抗病毒治療是乙肝治療的關(guān)鍵[9]。ETV和ADV是國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗病毒藥物。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清ALB、AST、TBil、ALP水平明顯升高，ALT水平明顯降低，且觀察組各指標(biāo)升高或降低的幅度顯著高于對照組。由此表明ETV聯(lián)合ADV較單一ETV治療對乙肝肝硬化患者肝功能的改善效果更好，與謝靖婧等研究結(jié)果一致[10]。分析其原因是：ETV聯(lián)合ADV可加速HBV病毒的清除和復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，降低肝臟損傷，從而促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。乙肝患者在病毒感染的不同時(shí)期隨機(jī)體免疫功能的變化，血清中HBV抗原抗體也發(fā)生相應(yīng)的變化[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后第8周、16周、32周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組治療后第48周的HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組。因此ETV聯(lián)合ADV長期治療可明顯抑制乙肝病毒的復(fù)制，提升HBeAg及HBVDNA的轉(zhuǎn)陰率。分析其原因是：ETV可通過降低HBV多聚酶活性抑制病毒復(fù)制，降低血液HBV水平[12]；ADV則通過阻斷T細(xì)胞中表達(dá)程序性死亡受體1（PD-1）的表達(dá)，減少T細(xì)胞數(shù)量和降低其功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，起到抗HBV復(fù)制的作用；但兩種藥物聯(lián)合的短期抗病毒效果并不明顯，長期治療的效果更佳。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率為10.45%，與對照組的4.48%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此采用ETV聯(lián)合ADV治療乙肝肝硬化并不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性較高。

綜上所述，ETV聯(lián)合ADV治療乙肝肝硬化的療效顯著，可有效抑制HBV病毒的復(fù)制，減輕肝細(xì)胞損傷，改善患者肝功能，長期治療可提升HBeAg及HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且不良反應(yīng)少、安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。