不同分子分型乳腺癌Ki67、P53的表達及臨床病理特點研究

雷正武，龍佳豐，徐 鈺，郭 丹

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，重慶 400010)

乳腺癌居全世界女性癌癥發(fā)病率之首，是女性健康的主要威脅之一[1]。乳腺癌是一種異型性較大的實體瘤，需根據(jù)不同分型制定精確的治療方案。運用免疫組織化學(免疫組化)對乳腺癌進行分子分型，并對其Ki67抗原、P53的表達及臨床病理特征進行分析比較，有助于總結規(guī)律，預測患者預后，對不同分子分型患者給予個性化治療，對提高患者預后及生存率具有重要意義。本研究回顧性分析了重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院收治的502例乳腺癌患者的臨床資料，探討了分子分型與Ki67、P53的表達及臨床病理特點的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2016年1月至2019年12月重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院收治的給予手術治療的乳腺癌患者502例作為研究對象，均為女性患者；年齡27～97歲，中位年齡53歲，平均(53.7±11.9)歲；病理分型：浸潤性導管癌397例，導管內(nèi)癌42例，浸潤性小葉癌23例，其他40例；病理學分級：Ⅰ級61例，Ⅱ級213例，Ⅲ級113例，未明確115例；腫瘤直徑：≤2 cm 383例，>2～5 cm 102例，>5 cm 17例；腋窩淋巴結轉移239例，不伴腋窩淋巴結轉移263例，轉移率為47.61%。

1.1.2納入標準 (1)在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院給予手術治療且病理檢查確診為乳腺癌；(2)術前全身檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉移病灶；(3)臨床資料齊全。

1.1.3排除標準 (1)男性乳腺癌患者；(2)分子分型不明確者；(3)于外院給予手術治療者；(4)術前行放、化療，靶向治療及內(nèi)分泌治療者；(5)合并其他惡性腫瘤者。

1.2方法

1.2.1檢測方法 運用免疫組化方法檢測乳腺癌病理標本雌激素受體、孕激素受體、Her-2、Ki67、P53的表達狀況。

1.2.2結果判定 根據(jù)2018 年《美國臨床腫瘤學會/美國病理學家協(xié)會乳腺癌激素受體免疫組織化學檢測指南》將標本中雌激素受體/孕激素受體表達量大于1%定義為陽性。在Her-2檢測中大于10%的癌細胞染色強度+++者判定為陽性，-/+者判定為陰性，++者需進行熒光原位雜交檢測進一步明確[2]。在Ki67檢測中以14%為分界值，<14%為低表達，≥14%為高表達[3]。P53陽性染色基因位于細胞核中，根據(jù)免疫組化值將-判定為陰性，+/++/+++均判定為陽性。

1.2.3分子分型 分為Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達型、Basal-like型4種類型。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1分子分型情況 502例患者中Luminal A型136例，占27.09%；Luminal B型218例，占43.43%；Her-2過表達型65例，占12.95%；Basal-like型83例，占16.53%。

2.2不同分子分型患者年齡分布，Ki67、P53的表達及臨床病理特征比較 不同分子分型患者年齡分布、乳腺癌Ki67表達量、腫瘤直徑、病理分級、腋窩淋巴結轉移數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。總體上好發(fā)于大于40～70歲，腫瘤直徑大多數(shù)為小于或等于2 cm；Luminal B型乳腺癌Ki67高表達比例最高，Her-2過表達型、Basal-like型患者病理分級Ⅲ級比例明顯高于Luminal A型、Luminal B型；Basal-like型、Her-2過表達型患者出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移的概率較大，且大多數(shù)患者轉移數(shù)大于3枚。不同分子分型乳腺癌P53表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同分子分型患者年齡分布，Ki67、P53的表達及臨床病理特征比較[n(%)]

3 討 論

乳腺癌是一種復雜性的異質(zhì)性疾病，具有不同的組織學類型和不同的生物學臨床特征[4]。傳統(tǒng)分類通過組織學和臨床分期來指導患者的治療，目前，廣泛推廣應用的免疫組化分型在乳腺癌患者的個性化診療中扮演著極其重要的角色[5]。

本研究納入502例患者中Lumina A型占27.09%，Lumina B型占43.43%，Her-2過表達型占12.95%，Basal-like型占16.53%，Luminal A型、Luminal B型在乳腺癌的分子分型中占大多數(shù)，與既往研究中分子分型的分布情況相似[6]。本研究中小于40歲患者54例，其中Luminal A型、Luminal B型占81.48%(44/54)，與年齡較大的女性比較，年輕女性激素受體陽性率較高。以往有研究表明，年齡與乳腺癌患者病死率無關[7]。目前，有研究將年齡作為獨立的預后因素，可被視為一個生存的預后因素[8]。在治療乳腺癌時需將年輕患者視為高危患者并使其得到更充分有效的治療。

本研究結果顯示，不同分子分型患者腫瘤直徑比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腫瘤直徑大小能在一定程度上象征腫瘤負荷大小，而腫瘤負荷大小又可預測患者的預后[9]。張杰等[10]研究表明，原發(fā)性乳腺癌腫瘤直徑大小可作為腋窩淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究502例患者中出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移239例，未出現(xiàn)淋巴結轉移263例；Basal-like型、Her-2過表達型患者出現(xiàn)腋窩淋巴結轉移的概率較大，與陳波等[11]研究結果一致。

Basal-like型乳腺癌可作為預測遠處轉移的獨立危險因素，一項隨訪時間長達8.1～11.2年的研究結果顯示，Basal-like型、Her-2過表達型患者預后較Luminal A型、Luminal B型更差[12]。而腋窩淋巴結轉移數(shù)是影響乳腺癌患者預后的重要因素，與其預后相對較差可能具有一定相關性[13]。根據(jù)免疫組化進行分子分型的標準，本研究結果顯示，Luminal A型患者Ki67均低表達，Luminal B型患者Ki67高表達比例最高。Ki67表達陽性患者總生存期及無病生存期更短[14]。可能與其較高的轉移力、侵襲性、增殖力相關，提示Ki67的表達對判斷患者預后和治療方案的選擇具有一定的指導意義。本研究中Luminal B型乳腺癌Ki67高表達比例(89.91%)高于Basal-like型(75.90%)，這并不代表Luminal B型患者預后差于Basal-like型，尚有待于進一步研究。

本研究進行病理分級比較結果顯示，Basal-like型患者Ⅲ級的比例為40.96%，Her-2過表達型患者Ⅲ級的比例為44.62%，明顯高于Luminal A型、Luminal B型(分別為5.88%、19.27%)，與以往認知的Basal-like型、Her-2過表達型風險更高、轉移及侵襲性更強相符[15]。臨床醫(yī)生應重點關注此類患者，制訂更加合理的診療方案。

本研究結果顯示，不同分子分型乳腺癌P53表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Basal-like型、Her-2過表達型患者P53表達陽性率高于Luminal A型、Luminal B型。有研究表明，P53表達陽性與乳腺癌惡性程度、患者生存率、轉移、復發(fā)等相關，對預測患者預后具有一定的臨床意義[16]。但以上不同分子分型乳腺癌的臨床特征仍需更大量的臨床數(shù)據(jù)來說明。乳腺癌發(fā)生遠處轉移是治療的主要障礙，也是導致患者死亡的主要原因[17]。傳統(tǒng)治療方法是根據(jù)患者病理分級及臨床分期綜合性運用放、化療，內(nèi)分泌治療，靶向治療等，在精準醫(yī)學推動的潮流下從基因?qū)用嫔细氈碌胤诸悾Y選出高、低風險患者，從而避免過度治療和治療不充分不徹底的情況發(fā)生。

綜上所述，乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥之一，本研究對502例患者的臨床資料進行了分析，不同分子分型患者年齡分布、乳腺癌Ki67表達量、腫瘤直徑、病理分級、腋窩淋巴結轉移數(shù)具有明顯的差異，通過這些臨床病理特點，判斷其預后并制定更加合適的治療方案具有一定的臨床意義。隨著基因研究的更加深入，乳腺癌分型將會不斷得到補充和發(fā)展，為臨床治療提供了更多的依據(jù)。本研究大部分患者腫瘤直徑較小，側面反映了目前女性的患病風險意識進一步提高，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療在持續(xù)得到重視，但仍需加大健康宣傳力度，讓更多的女性重視自我查體，定期進行健康體檢。