原花青素對心血管疾病防治作用的研究進展

秦啟杰 綜述，張震文，彭曉明 審校

(1.蘭州市第一人民醫院神經內科，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學附屬醫院腦病科，甘肅 蘭州 730000)

心血管疾病(CVD)約占全球死亡人數的1/3[1]，是威脅人類生命健康的重大疾病。在世界范圍內CVD患病率及病死率均呈逐年上升趨勢。據不完全統計，全球CVD導致的死亡人數由1990年的1 259萬增至2015年的1 792萬[2]。世界衛生組織預計，全球CVD死亡人數在2030年將增至2 220萬[3]。2012—2013年CVD和卒中占衛生總支出的14%，高于任何主要診斷組[4]。全球CVD發病趨勢不容樂觀，給患者家庭及社會帶來極大危害。CVD已成為世界醫療衛生事業的重大難題。

目前，用于CVD治療的臨床藥物存在療效欠佳或依存性不好問題，新藥研制迫在眉睫。原花青素是一類黃酮類化合物，廣泛存在于植物的皮、殼、籽、核、花、葉中，葡萄籽中原花青素含量最高[5]。BOWSER等[6]研究表明，原花青素中富含黃烷醇，黃烷醇是由許多單體組成的化合物，如兒茶素、表兒茶素、棓酸表兒茶素等，其低聚物和聚合物被稱為原花青素。有研究表明，原花青素對多種CVD的危險因素具有防治作用，已展示出其重要的藥物研究價值和潛在的臨床應用前景[7]。危險因素干預和病因治療是治療疾病的核心，有研究表明，原花青素對引起CVD的多種致病因素(動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病、肥胖癥等)均具有積極的防治作用[8]。

1 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化又稱為動脈粥樣硬化性血管病，與冠心病的發生緊密相關，是CVD重要的危險因素之一。動脈粥樣硬化本質是巨噬細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞等參與的一種特異性慢性炎癥性疾病。血脂異常增高是產生動脈粥樣硬化的重要因素。血管內皮炎癥、氧化性低密度脂蛋白在血管內膜中淤積和產生泡沫細胞是動脈粥樣硬化形成的主要原因。高脂血癥引起血黏度改變，進而改變凝血系統和纖溶系統各種因子的表達和功能，可促進血栓的形成，加速動脈粥樣硬化的形成和發展[9]。

原花青素在腸道內經微生物代謝后的主要產物為5-(3′，4′-二羥基苯基)-γ-戊內酯(DHPV)。LEE等[10]研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人單核細胞(THP-1)對臍靜脈內皮細胞的黏附，DHPV對此具有更強的預防作用。有研究表明，DHPV通過下調TNF-α刺激的動脈粥樣硬化的2種生物標志物(血管細胞黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1)的表達，阻止THP-1單核細胞-內皮細胞黏附，激活核因子κB(NF-κB)轉錄和IκB激酶、IκBα的磷酸化，提示DHPV在預防原花青素代謝物中的動脈粥樣硬化方面具有更高的潛力[11]。RONG等[12]在實驗室中分離和鑒定了從荔枝果皮(LPPC)中提取的原花青素，在敲除載脂蛋白E(ApoE KO)小鼠高脂肪飲食24周研究LPPC的抗動脈粥樣硬化作用中發現，LPPC顯著降低了動脈粥樣硬化病變范圍的大小，同時，有過量的一氧化氮產生和誘導型一氧化氮合酶表達。此外，LPPC增加了ApoE KO小鼠主動脈內皮型一氧化氮合酶mRNA和蛋白表達，進一步解釋了LPPC的內皮保護作用。LPPC在ApoE KO小鼠中也顯示出強烈的抗氧化作用。在ApoE KO小鼠的主動脈中，血漿脂質過氧化含量和還原性輔酶mRNA表達顯著降低，而血漿超氧化物歧化酶活性顯著升高。表明LPPC可通過改善一氧化氮生物利用度并通過還原性輔酶依賴性機制降低氧化應激，從而改善ApoE KO小鼠的動脈粥樣硬化。脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化和冠心病的重要致病因素，中度和長期攝入紅酒(不包括酒精)可降低正常膽固醇血癥大鼠低密度脂蛋白膽固醇；葡萄籽提取物(GSPE)在膽固醇喂養的倉鼠中表現出低膽固醇血癥作用；而對健康大鼠，GSPE口服給藥可改善血漿脂質分布，降低三酰甘油、脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇和稍微增加高密度脂蛋白膽固醇[13]。

2 心肌缺血再灌注損傷

氧自由基涉及多種CVD的病理生理學機制[14-17]。自由基和氧化應激也可能直接或通過形成脂質過氧化和脂質過氧化氫而出現凋亡的共同介質[18-19]。葡萄籽原花青素是生物活性多酚類黃酮(包括低聚原花青素)的組合，已被證明可在生物學、藥理學、治療和化學保護性質等方面發揮抗氧自由基和氧化應激的作用[20]。

WANG等[21]評估了GSPE的心臟保護能力。在心肌缺血再灌注損傷大鼠模型中發現，與相應的對照動物比較，GSPE喂養的大鼠顯示出缺血后心室和心肌功能的顯著恢復，再灌注引起的缺血和壞死發生率降低，梗死體積和梗死面積顯著減小。GSPE治療組動物心臟灌流液中羥基自由基的形成明顯低于對照組；丙二醛(MDA)形成作為心肌氧化應激的生物標志物，對照組MDA水平急劇增加，GSPE治療組MDA水平顯著降低。表明GSPE具有強烈干擾羥自由基形成和氧化應激的作用。此外，與對照心臟比較，缺血再灌注心肌中凋亡細胞數量顯著升高(23%)，與缺血再灌注心臟比較，GSPE處理顯著減少了凋亡細胞數量(69%)。因此，GSPE可減少心肌缺血再灌注損傷心肌細胞的凋亡。且進一步研究表明，GSPE所發揮的心臟保護作用的新機制途徑：(1)有效的羥基和其他自由基清除能力；(2)抗凋亡、抗壞死和抗核酸內切酶潛能；(3)對凋亡調控抗凋亡蛋白、抑癌和促癌基因的調節作用；(4)抑制細胞色素P450 2E1活性；(5)對黏附分子的抑制作用；(6)對促凋亡和心臟調節基因應激活化蛋白激酶和巨噬細胞的調節作用[22]。

3 高血壓

高血壓是我國最常見的慢性病之一，據文獻報道，中國高血壓患病人數已達2.7億，每5個成人中就有1人患高血壓[23]。隨著年齡增加，高血壓患病率顯著增加，相關流行病學調查結果顯示，年齡大于60歲老年人群高血壓患病率上升至50%～60%[24]。有研究表明，積極治療高血壓后CVD病死率降低18%，CVD并發癥發生率降低26%，冠狀動脈事件發生率降低23%[25]。

近年來，有研究表明，葡萄酒中含有原花青素可降低血壓，在未治療的輕度高血壓患者中攝入葡萄酒萃取物可將收縮壓降低3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓降低2 mm Hg[26]。在個體基礎上這可能是一個適度的效應，但在整個人口基礎上將轉化為卒中和心肌梗死總風險下降超過10%。同時，有研究表明，血管收縮劑——內皮素-1血漿水平下降10%，其他血管功能測量值不受影響[25]。富含多元酚(特別是兒茶素和原花青素)的食品可能有助于維持健康的血壓，并有助于健康的生活方式。

4 糖尿病

2型糖尿病是心臟病的獨立危險因素，一項前瞻性研究表明，糖尿病患者發展為冠心病和心肌梗死的傾向為2～4倍，年齡大于或等于65歲的2型糖尿病患者中70%死于CVD[27]。可見糖尿病與CVD密切相關。

李飛[28]對鏈脲佐菌素(STZ)誘導的糖尿病大鼠模型的研究結果顯示：(1)原花青素對STZ誘導的糖尿病大鼠具有保護作用，可降低血脂及血糖水平，改善糖尿病大鼠的一般狀態；(2)原花青素對糖尿病大鼠心肌組織具有保護作用，可改善大鼠心功能狀態及心肌病理結構損傷，下調糖尿病大鼠心肌組織NF-κB、TNF-α等因子的表達，并呈劑量依賴性。2017年王雪萍等[29]研究表明，原花青素通過促進細胞膜外葡萄糖轉運、促進糖原合成及糖酵解、抑制糖異生過程、調節與葡萄糖代謝相關酶的活性等機制，從而促進外周葡萄糖的吸收，也可通過調節胰島素合成和分泌，改善胰島β細胞功能及緩解炎癥狀態維持血糖平衡，還可通過調節腸道菌群平衡及腸道微環境維持機體穩態，從而具有間接調節血糖的作用。在STZ誘導的糖尿病小鼠中蓮蓬低聚原花青素提高了肝臟丙酮酸激酶、磷酸果糖激酶mRNA的表達，促進了糖酵解過程，顯著增加了肝臟、骨骼肌和白色脂肪中葡萄糖的攝取，同時，改善了棕色脂肪組織中的熱量生成并抑制肝臟中的糖異生和脂肪生成[30]。部分CVD也是糖尿病的并發癥，氧化應激被認為是糖尿病并發癥發展的致病因素，因此，原花青素的抗氧化特性賦予了其預防疾病的作用[31]。總之，原花青素通過多種機制調節血糖平衡，而維持血糖平衡是CVD患者獲益的重要保障。

5 肥胖癥

據世界衛生組織報道，1975—2016年全世界肥胖癥患病率幾乎增加了2倍。2014年世界上約有2.66億男性和3.75億女性肥胖者。DI等[32]研究表明，在從未吸煙的女性組中肥胖者(體重指數30 kg/m2或更高)的總病死率是較小體重(體重指數小于25 kg/m2)的2倍，CVD病死率是健康者的3倍；超重(體重指數為25 kg/m2或更高)和缺乏運動(每周運動少于3.5 h)可能占所有死亡者的31%，占CVD死亡者的59%。高水平的肥胖能夠增加各種原因和CVD引起的病死率。為最大限度地降低死亡風險，健康者需達到或保持正常體重。

HU等[33]發現，GSPE可防止體重增加或有助于減肥，因其可減少24 h能量攝入，且能量需求的中位數大于或等于7.5 MJ/d。在動物模型中也發現，用標準飲食喂養的瘦大鼠在用葡萄籽原花青素(19.5 μg/g)每天口服灌胃30 d后，表現出體重的增加在減少，同時，在飲食誘導的肥胖大鼠模型中發現，適度飲用紅葡萄酒8周可減少體重的增加和表皮脂肪組織[34]。原花青素發揮其抗肥胖作用的可能機制包括調節脂質代謝、減少能量攝入和減少脂肪吸收；肥胖是CVD的重要危險因素之一，目前，雖然原花青素治療肥胖癥的具體機制仍不明確，但原花青素在肥胖癥治療中效果確切，也因此降低了肥胖癥引起CVD的風險。

6 展 望

全球CVD日趨流行，而臨床藥物療效不佳或依存性不好的現狀已成為醫學界乃至社會的難題。扼制全球CVD的流行、減輕CVD帶來的巨大家庭及社會負擔是醫療工作者價值的體現。原花青素是一類黃酮類化合物，對CVD具有確切效果。上述研究表明，原花青素對動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓、糖尿病、肥胖癥等多種CVD的致病因素均具有一定的防治作用，已展示其重要的藥物研究價值和潛在的臨床開發應用前景，這將為CVD的防治帶來新的希望。