急性心肌梗死患者冠脈介入術后1年死亡風險列線圖預測模型的構建

葉 青, 馬禮坤, 張 杰

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是冠心病中最為危重的類型，其發病迅速、并發癥多、死亡風險高。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)應用逐漸廣泛后，AMI患者院內死亡率有所下降，但其遠期預后改善不甚明顯[1]。目前國際上尚無公認的模型和工具用于預測AMI患者PCI術后死亡發生的風險。列線圖是以COX比例風險或Logistic回歸模型的分析結果為基礎，將其圖形化、可視化，用于個體疾病風險的預測更加直觀，臨床上易推廣應用。相比于傳統的風險評分系統，列線圖模型可整合更多危險因素，并獲得目標事件的數值概率，更精確的量化風險, 應用更加靈活。其應用于預測AMI患者PCI術后心力衰竭發生風險[2]、AMI患者PCI術后院內主要心血管事件發生風險、急性冠脈綜合征患者的預后等方面已有報道。該研究將列線圖用于AMI患者術后1年的死亡風險預測，以便于臨床上早期甄別高風險人群，做出相應臨床決策。

1 材料與方法

1.1 病例資料采用前瞻性隊列研究設計，選擇安徽省立醫院南區心內科2017年1月—2018年12月期間收治且急診行PCI術的AMI患者306例作為研究對象，收集患者臨床資料，包括：體質量指數(body mass index，BMI)，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，總膽固醇(cholesterol total，TC)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，三酰甘油(triglyceride，TG)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)，游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)，游離的三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)；左室收縮末徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)，左室舒張末徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)，左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，二氧化碳(CO2)。對其進行為期1年的隨訪，隨訪結束后評估患者術后1年死亡的發生情況。將原始數據依據7：3的比例隨機分為建模組(214例)和驗證組(92例)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 相關標準納入標準：① 符合AMI診斷標準，AMI發病24 h內入院行急診PCI術；② 相關人口學特征、臨床信息均可獲得；③ 在AMI后生存時間>30 d；④ 年齡>18歲。排除標準如下：非梗阻性冠心病、原發性心肌病、瓣膜性心臟病、嚴重的肝腎疾病功能異常、風濕免疫系統疾病、傳染病、惡性腫瘤等疾病。隨訪期間未出現失訪現象。

1.3 方法、資料收集與相關定義檢索國內知網、萬方、維普、CBM及國外Pubmed、Web of Science等數據庫，制定檢索策略為(“AMI”OR“心梗”OR“心肌梗塞”OR“心肌梗死”) AND(“經皮冠狀動脈支架植入術”OR“冠脈支架植入術”OR“支架植入術”OR“冠狀動脈支架植入術”OR“PCI”)AND(“死亡”OR“病死”OR“術后死亡”)AND(“危險因素”OR“影響因素”OR“風險因素”)，尋找AMI患者冠狀動脈支架植入術后死亡的可能風險因素，并將可能的風險因素按OR值和出現頻次進行排序，依此收集并匯總患者相關臨床資料，共計39項參數。包括臨床人口學特征、實驗室檢查特征、冠狀動脈造影以及心臟超聲檢查特征4大類。具體內容包括性別、年齡、心率、血壓、體質量、身高、吸煙史、飲酒史、既往疾病史、家族史、冠狀動脈造影結果、超聲心動圖、實驗室檢查結果以及臨床合并癥等。冠狀動脈造影和Gensini積分，所有入選患者均由心血管內科專業醫師使用Selding法經橈動脈穿刺行冠狀動脈造影術，多體位投照，由2名經驗豐富的醫生評估其冠狀動脈病變情況。依據美國心臟協會制定的冠狀動脈血管圖像分段評價，采用Gensini積分對冠狀動脈狹窄程度進行量化分析，最后所有病變支得分之和為最終積分。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較研究共納入306例AMI患者，術后1年發生死亡26例，發生率為8.50%。除白細胞計數外，兩組間一般資料差異均無統計學意義，見表1。

2.2 AMI患者術后1年死亡的影響因素篩選由于納入的研究變量較多，術后1年死亡例數較少，不同變量之間存在一定相關性導致單因素分析結果的可靠性較差，故通過LASSO回歸對建模組人群的39個變量進行篩選，在選擇最優Lambda參數時采用10倍交叉驗證，以交叉驗證誤差最小時候的Lambda值為模型最優值(圖1)，統計此時對應的非零回歸系數的變量個數。LASSO回歸結果顯示，院內泵衰竭、病變支數、胱抑素C、LVEF、LVESD這5個變量為影響AMI患者PCI術后1年發生死亡的重要危險因素。應用Logistic回歸在建模組人群中驗證LASSO回歸篩選的5個變量。以術后1年死亡的發生情況作為因變量(發生=1，未發生=0)，自變量賦值情況為：胱抑素C、LVEF及LVESD原值錄入，院內泵衰竭(發生=1，未發生=0)，病變支數按等級資料處理。Logistic回歸結果表明，病變支數、胱抑素C這2個變量為AMI患者術后1年死亡的獨立危險因素(OR均>1，P均<0.05)，LVEF為AMI患者術后1年死亡的保護因素(OR=0.88,P<0.05)。詳見表2。

圖1 39個院內死亡相關風險因素的系數懲罰圖

虛垂線標記為，最優Lambda參數取值時所納入LASSO回歸模型的院內死亡相關風險因素數目，此時對應的log(Lambda)=-2.97，Lambda=0.051，回歸系數非零的變量個數=5

2.3 預測AMI患者術后1年死亡風險的列線圖模型構建及外部驗證列線圖模型依據建模組多因素Logistic回歸分析所篩出的獨立影響因素構建(圖1)。驗證組人群使用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗對列線圖模型進行外部驗證，通過ROC曲線下面積(area under curve，AUC)及Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗結果評估列線圖模型的預測效率。Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗結果顯示，χ2=6.090，P=0.637，提示列線圖模型預測死亡發生風險與實際死亡發生風險之間的偏差性不具備統計學意義，即列線圖模型預測死亡發生風險與實際死亡發生風險的一致性較好。ROC曲線分析結果提示，曲線下面積為0.824(0.621～1.000)，提示列線圖模型的區分度較好，即列線圖模型能有效區分術后1年死亡的高風險人群。ROC曲線詳見圖3。

表1 建模組及驗證組患者一般資料比較

表2 單因素及多因素Logistic回歸分析結果

圖2 AMI患者術后1年死亡風險的列線圖預測模型

圖3 列線圖模型的ROC曲線分析

3 討論

近年來，AMI患病率持續上升。據統計，在中國2.9億名心血管疾病患者中，有250萬AMI患者。PCI術是AMI重要的救治手段，但術后患者仍存在較高的死亡風險，一年的死亡率高達10%[3]。多項研究指出，胱抑素C、LVEF、冠狀動脈病變程度等因素與AMI患者死亡風險有關。然而， AMI后死亡的發生是受多因素、多系統影響的，基于單一因素進行評估并不全面，需要對其中每一個可能的環節綜合評估。本研究構建的列線圖預測模型顯示胱抑素C、冠脈病變支數和LVEF是影響AMI患者冠脈介入術后1年發生院內死亡的重要危險因素。

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，被用作反映腎功能的臨床標志物，其比肌酐或基于血清肌酐的估計腎小球濾過率(eGFR)更敏感，從而更好地檢測早期腎損害，在預測心血管病風險方面的作用更優于eGFR[4]。Fouad et al[5]的研究表明胱抑素C是AMI患者一個準確的短期死亡預測因子。Silva et al[6]的研究納入153例接受直接PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，結果發現，在基線肌酐<1.5 mg/dl的患者中，高胱抑素C水平的人院內發生心源性休克或死亡的風險更大，隨訪1年后發現長期高胱抑素C水平患者的累積生存率明顯降低。國內的研究[7-8]也發現，胱抑素C水平增高與AMI患者院內死亡及短期心血管事件發生密切相關。另一項研究[9]納入血肌酐正常的AMI患者174例，結果發現，高胱抑素C水平組患者住院期間及隨訪2年期間的心血管死亡率均高于低胱抑素C水平組。

另外，AMI并發心力衰竭(heart failure，HF)或左室功能障礙者預后不良，其再次住院和死亡的風險仍然很大[10]。AMI后使用超聲心動圖測量LVEF來評價左室功能是預測臨床預后的重要指標[11]，可以很好的區分AMI后心臟事件的低風險和高風險。在一項納入417例AMI患者的研究中，LVEF<40%是AMI后30 d死亡、充血性心衰和復發性AMI合并終點的獨立預測指標[12]。另一項大型前瞻性隊列研究中[13]，對4 122例接受了PCI的AMI患者隨訪4年后發現，與LVEF>40%者相比，LVEF≤30%和30%

SYNTAX評分是廣泛被認可的可預測心肌梗死的死亡率的方法，涉及多項因素，其中冠脈病變支數是很重要的一項，冠脈病變支數越多，評分越高，提示預后不良。近期的一項國外研究結果顯示，SYNTAX評分是心肌梗死病死率的獨立影響因子，其與病死率呈正性相關[15]。