恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效及安全性分析

徐春連 嚴(yán)玉娟

（1 蘇州市第五人民醫(yī)院內(nèi)科 江蘇 蘇州 215000）

（2 蘇州市第五人民醫(yī)院傳染科 江蘇 蘇州 215000）

慢性乙型肝炎是一種由于病毒感染引起的慢性進(jìn)行性肝病，在病理組織學(xué)上可表現(xiàn)為廣泛性肝細(xì)胞壞死、結(jié)締組織增生和纖維化隔形成、肝細(xì)胞結(jié)節(jié)再生，誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)肝衰竭甚或肝癌[1]。已有研究顯示慢性乙型肝炎的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)多步驟、多因素、多階段相互作用的復(fù)雜過(guò)程，涉及許多的基因與標(biāo)志物在不同節(jié)點(diǎn)的表達(dá)，持續(xù)的乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）-DNA 復(fù)制活躍是導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情進(jìn)展的主要因素[2]。由于核苷酸類(lèi)抗病毒藥物在臨床中的普遍使用，使得乙型肝炎病毒在變異、耐藥方面面臨非常大的挑戰(zhàn)，其中拉米夫定的耐藥性問(wèn)題最為凸顯。慢性乙型肝炎的早期主要治療藥物為拉米夫定，不易長(zhǎng)期使用，否則會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，導(dǎo)致治療失敗[3]。阿德福韋酯也是一種抗病毒藥物，但是具有耐藥性低、安全性好等特點(diǎn)。恩替卡韋可通過(guò)抑制病毒DNA 鏈延長(zhǎng)，從而阻斷病毒復(fù)制路徑阻斷，防止肝臟組織受損，減少肝纖維化的發(fā)生，對(duì)控制病情進(jìn)展起到重要作用[4]。本文探討與分析了恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效及安全性，以明確兩者聯(lián)合使用的價(jià)值。現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

本研究均經(jīng)患者同意且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2018年2 月—2020 年1 月在本院診治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者124 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的診斷表標(biāo)準(zhǔn)；HBV-DNA 檢測(cè)陽(yáng)性；年齡20 ～75 歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肺、腦、腎等重要臟器功能障礙者；妊娠或哺乳期婦女；臨床資料缺乏者；患者不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法把患者分為研究組與對(duì)照組各62 例，兩組患者的資料（體重指數(shù)、收縮壓、病程）具有可比性（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料對(duì)比（±s）

表1 兩組一般資料對(duì)比（±s）

注：1mmHg=0.133kPa

組別 例數(shù) 體重指數(shù)（kg/m2） 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 病程（年） 性別（男/女，例） 年齡（歲）研究組 62 22.98±3.22 134.98±18.44 85.36±11.23 3.29±0.78 32/30 48.34±3.42對(duì)照組 62 22.09±3.45 132.76±19.02 85.67±10.63 3.32±0.45 31/31 48.43±3.82 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 治療方法

對(duì)照組：采用口服阿德福韋酯治療（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060666）0.5mg，1 次/d。

研究組：采用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療，口服恩替卡韋（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080798）1.0mg，1 次/d。

兩組都治療觀察3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）取兩組治療前后的空腹靜脈全血樣本，取200μl 樣本中加入等體積裂解液，提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行熒光定量PCR 擴(kuò)增，PCR 條件：94℃2min，持續(xù)40 個(gè)循環(huán)，即94℃15s，60℃15s，72℃20s，最后一個(gè)循環(huán)到40℃10s，定量HBV-DNA 值。（2）療效標(biāo)準(zhǔn)：（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%=總有效率，痊愈：癥狀、體征、肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)80%以上，超聲檢查恢復(fù)正常；顯效：癥狀、體征、肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)≥50%，B 超超聲好轉(zhuǎn)Ⅰ度以上；有效：癥狀、體征、肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)≥30%，B 超檢查有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀、體征、肝功能指標(biāo)、B超檢查指標(biāo)無(wú)改善甚或惡化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS21.00 軟件，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均呈正態(tài)分布，以（±s）表示，行t檢驗(yàn)；P＜0.05 表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

2.1 兩組總有效率對(duì)比

治療后，研究組的總有效率為98.4%，顯著高于對(duì)照組的88.7%（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.2 HBV-DNA 變化對(duì)比

兩組治療后的HBV-DNA 值均低于治療前HBV-DNA 值（1.16±0.04vs14.55±2.14，4.02±0.72vs14.09±1.98）（P＜0.05），治療后研究組的HBV-DNA 值（1.16±0.04）顯著低于對(duì)照組HBV-DNA 值（4.02±0.72）（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后HBV-DNA 變化對(duì)比（103copies/ml，±s）

表3 兩組治療后HBV-DNA 變化對(duì)比（103copies/ml，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t P研究組 62 14.55±2.14 1.16±0.04 49.259 ＜0.05對(duì)照組 62 14.09±1.98 4.02±0.72 37.635 ＜0.05 t 1.242 31.229 P＞0.05 ＜0.05

3.討論

慢性乙型肝炎在我國(guó)比較常見(jiàn)，發(fā)病高峰年齡在35～65歲。早期肝纖維化期無(wú)顯著臨床癥狀，發(fā)病中晚期可發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害和門(mén)脈高壓，導(dǎo)致患者出現(xiàn)上消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，嚴(yán)重情況下可誘導(dǎo)患者死亡。慢性乙型肝炎是具有可逆轉(zhuǎn)性的一種動(dòng)態(tài)過(guò)程，早期治療可阻斷或延緩疾病進(jìn)展，但在實(shí)際治療該病癥患者時(shí)缺乏理想的針對(duì)性治療藥物，雖然拉米夫定具有安全性好、療效確切，還能有效抑制HBV 的復(fù)制，但長(zhǎng)期使用會(huì)使得很多患者出現(xiàn)拉米夫定耐藥性。

有效的抗病毒治療需要抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的核心環(huán)節(jié)，也需要抑制肝內(nèi)和肝外的病毒復(fù)制。阿德福韋酯是一種合成非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類(lèi)似物，優(yōu)點(diǎn)是它能抑制患者體內(nèi)乙型肝炎病毒的復(fù)制，缺點(diǎn)是不能徹底根除病毒。恩替卡韋作為腺嘌呤核苷類(lèi)似物，可降低HBV-DNA 逆轉(zhuǎn)錄酶活性，終止DNA 鏈延長(zhǎng)，從而可抑制HBV-DNA 復(fù)制，改善肝臟組織學(xué)，促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和觀察組在治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療后研究組的總有效率（98.4%）高于對(duì)照組總有效率（88.7%），表明通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用恩替卡韋和阿德福韋酯，可提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的治療效果。

慢性乙型肝炎是一種常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病，與感染、遺傳、免疫等眾多因素密切相關(guān)。該病的治療原則是減輕肝細(xì)胞炎癥壞死、長(zhǎng)期抑制HBV 的復(fù)制、減少并發(fā)癥的發(fā)生、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[6]。阿德福韋酯可快速抑制HBV-DNA 的復(fù)制，防止肝臟組織受損，但是長(zhǎng)期使用的效果不佳。本研究顯示兩組治療后的HBV-DNA 值均低于治療前（P＜0.05），治療后研究組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。從機(jī)制上分析，恩替卡韋不僅可抑制HBV-DNA 復(fù)制啟動(dòng)，還可抑制HBV-DNA 聚合酶逆轉(zhuǎn)錄，防止肝臟組織受損[7-8]。不過(guò)本研究沒(méi)有進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間點(diǎn)的隨訪，且沒(méi)有進(jìn)行劑量分析，將在后續(xù)研究中深入探討。

綜上，恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎具有很好的安全性，能抑制HBV-DNA 的增殖，可提高治療效果。