PEG-rhG-CSF 與rhG-CSF 用于預防腫瘤患者化療后所引起的中性粒細胞減少癥的效果觀察

張廣軍 姚春梅（通訊作者） 黃瑾 羅莉 王米娜 蘇磊 戴先勇

（淮北礦工總醫院 安徽 淮北 235000）

惡性腫瘤是當前威脅人類生命的嚴重疾病，目前主要的治療手段為化療、放療及手術。中性粒細胞減少癥（chemotherapyinduced neutropenia，CIN）是腫瘤放化療患者最常見且嚴重的并發癥，其減少程度和持續時間與患者感染風險甚至死亡風險密切相關。患者出現FN 后可能導致化療藥物劑量降低或放化療延遲從而降低臨床療效，也可出現嚴重感染并發癥，甚至死亡[1]。大多數標準劑量的化療方案可導致中性粒細胞減少6 ～8d，中性粒細胞減少性發熱（FN）的發生率為20%～30%，由于其嚴重的并發癥，需入院進行治療。在目前國內醫療條件下，當中性粒細胞缺乏持續＞21d 時感染的發生率明顯增高。中性粒細胞減少性發熱者中，出現明顯感染或隱性感染超過的60%，發生菌血癥的超過20%，且FN 致死率高達14%，在實體瘤、淋巴瘤和白血病中FN 的致死率分別為8.0%、8.9%和14.3%，在歐美國家因FN導致住院的平均成本為15000 美元。

目前，治療化療引起的發熱性粒細胞減少癥臨床應用最有效最廣泛的藥物為rhG-CSF。但rhG-CSF 在體內半衰期短，易被酶水解和腎臟清除。在化療過程中，需要持續每日靜脈或皮下注射，造成患者依從性較差；同時rhG-CSF 藥物相關不良反應比較明顯，多次用藥既增加了患者的痛苦，也給醫療帶來不便。

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）由重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）與20KD 聚乙二醇交聯并經純化獲得[2-3]。能夠長效穩定與造血細胞的表面受體結合作用于造血細胞，從而刺激增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化，與rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 能降低血漿清除率，延長半衰期[4-5]，具有“自身調節”的作用機制。升白細胞作用更加穩定，患者依從性更好。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

2018 年6 月—2019 年6 月我科共收治的30 例患惡性腫瘤化療患者納入臨床研究，按照研究計劃完成四周期化療，年齡30 ～78 歲，中位年齡63.8 歲，肺癌9 例，胃5 例，乳腺癌 8 例，宮頸癌3 例，結直腸癌5 例，KPS ≥70 分。

1.1 適應癥

各系統惡性腫瘤化療后導致的骨髓抑制及預防治療。

1.2 禁忌癥

對聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子、重組人粒細胞刺激因子及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。 嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

1.4 治療方法、技術路線

1.4.1 試驗組（PEG-rhG-CSF 3mg） 化療周期第2 ～3 天，即化療后24 ～48h，既往化療后骨髓抑制達II ～IV 度，單次皮下注射PEG-rhG-CSF 3mg。既往化療后骨髓抑制達II ～IV 度患者。

1.4.2 對照組（rhG-CSF 5μg/kg/day） 化療周期第2 ～3天，即化療后24 ～48h，每日1 次連續皮下注射rhG-CSF 5μg/kg/d（都必須嚴格按照公斤體重計算），連續應用7d 或經過ANC最低點后連續兩次檢查ANC 達到10.0×109/L 以上，則停止注射。

1.4.3 主要觀察指標：PEG-rhG-CSF（新瑞白）對比rhGCSF，3/4 級中性粒細胞減少發生率，足劑量按時完成化療及按時完成放療的患者比例。次要觀察指標：（1）FN 發生率。（2）安全性評估：①按NCI-CTCAE4.0 常見毒性分級標準分為1、2、3、4、5 級；②與試驗藥物有關，但NCI-CTC4.0 標準中沒有的不良反應，如感冒樣癥狀（乏力、流涕等）、骨/肌肉/關節痛、注射局部疼痛和注射局部紅腫/硬結，應每天觀察并記錄其出現、消失的時間（化療周期順序日、持續時間、程度和處理措施）。

1.5 補救治療

如果ANC ＜0.5×109/L 持續時間≥3d，應考慮使用rhGCSF 進行補救治療。每日1 次皮下或靜脈注射給藥5μg/kg，持續用藥，直至ANC 從最低點后恢復至正常或接近正常水平（中性粒細胞數回升至2.0×109/L 以上時）。

1.6 統計學處理

用SPSS21.0 統計軟件包處理所得數據。計數資料采用率表示，采用χ2檢驗，當理論頻數較小時，采用Fisher 確切概率法。等級資料采用Ridit 分析。

2.結果

2.1 兩組患者的臨床按時治療比較

患者定期返院復查血常規、尿常規、肝腎功能等隨訪為主，結合電話隨訪，截至2019 年8 月30 日，隨訪4 ～14 個月（中位隨訪9 個月），隨訪率為100%。試驗組28 例能夠按時完成化療方案，對照組19 按時完成化療（表1）。試驗組出現I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，III 度骨髓抑制1 例，無IV度骨髓抑制。對照組分別為4 例、4 例、9 例、6 例（表2）。

表1 兩組患者的臨床按時治療比較[n（%）]

表2 兩組患者的臨床療效比較[n（%）]

2.2 不良反應對比

出現感冒樣癥狀（乏力、流涕等）、骨/肌肉/關節痛、注射局部疼痛和注射局部紅腫/硬結，均可控，給予萘普生0.2po tid 治療及局部藥物外敷治療后，均愈。

表3 兩組患者的不良反應發生情況比較[n（%）]

3.討論

中性粒細胞減少癥（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）是腫瘤放化療患者最常見且嚴重的并發癥，其減少程度和持續時間與患者感染風險甚至死亡風險密切相關。預防或有效治療骨髓抑制不良反應是提高惡性腫瘤患者化療療效及生活質量的關鍵舉措[6]。患者出現FN 后可能導致化療藥物劑量降低或放化療延遲從而降低臨床療效，也可出現嚴重感染并發癥，甚至死亡[1]。大多數標準劑量的化療方案可導致中性粒細胞減少，中性粒細胞減少性發熱（FN），部分患者需入院進行治療。有資料統計，在目前國內醫療條件下，中性粒細胞缺乏時感染的發生率明顯增高。中性粒細胞減少性發熱者中，出現感染超過6 成，菌血癥的發生超過20%，FN致死率高達14%，導致患者治療的延誤，經濟負擔的加重，甚至危及患者生命。2010 年美國安德森癌癥中心將粒缺性發熱列為腫瘤患者急癥第1 位。因此合理地應用重組人粒細胞刺激因子不僅是化療得以規范實施的重要保障之一，更是降低患者感染風險的重要方法[7-8]。

目前，治療放化療引起的發熱性粒細胞減少癥臨床應用最有效最廣泛的藥物為rhG-CSF。但rhG-CSF 在體內半衰期短，易被酶水解和腎臟清除。在化療過程中，需要持續每日靜脈或皮下注射，造成患者依從性較差；同時rhG-CSF 藥物相關不良反應比較明顯，多次用藥既增加了患者的痛苦及心理、經濟負擔，也給醫療護理帶來不便[9]。

PEG-rhG-CSF 是由20×103相對分子質量的單甲氧基聚乙二醇醛（mono-methoxy polyethylene glycol butyrALD，mPEGbutyrALD）化學修飾而成的基因工程充足蛋白藥物，通過大腸埃希菌表達重組人粒細胞集落刺激因子，并純化后，進行N 末端mPEG 化學修飾而得PEG-rhG-CSF，半衰期延長為46 ～62h，其免疫原性低，故血漿濃度更穩定[10]。本研究中PEG-rhG-CSF（新瑞白）對比rhG-CSF 作為預防腫瘤患者放化療后所引起的中性粒細胞減少癥的獲益，其骨髓抑制發生率、程度均有明顯下降，特別是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發生率下降尤為明顯，提高了患者化療耐受性及安全性，保障治療效果，縮短住院周期，降低患者治療費用。

關于兩組不良發生率比較，兩組患者的主要不良反應均為骨骼肌肉疼痛，其次為乏力、注射部位硬結及紅腫、發熱。但其癥狀均比較輕微，大部分可自行緩解，少數骨骼肌酸痛患者口服萘普生1 ～2d 即可緩解，所有患者治療期間未發生脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征等嚴重不良反應。兩組患者不良反應發生率無統計學差異，與國外報道發生率為25%～38%，本研究與之相似[11-12]，國內也有關于PEG-rhG-CSF 單次給藥與rhG-CSF 多次給藥的不良反應情況類似的報道[13-14]。

4.結論

在本研究中，試驗組出現I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，Ⅲ度骨髓抑制1 例（給予增加PEG-rhG-CSF 劑量后，未再出現骨髓抑制），無Ⅳ度骨髓抑制。對照組分別為4 例、4 例、9 例、6 例。試驗組28 例能夠按時完成化療方案，對照組19 按時完成化療。差異有統計學意義（P＜0.05）。未出現不可耐受副作用。

綜上所述，本研究結果初步表明，對于放化療所致的骨髓抑制患者，應用PEG-rhG-CSF 可達到較好的療效，降低患者粒缺性發熱的風險，療效優于rhG-CSF。且其不良反應可控，患者可耐受。保證了患者能夠足量地按療程進行抗腫瘤治療。