不同脫敏治療方式對高致敏尿毒癥患者脫敏效果的探討

張皓天 武小強 王志為 王俊鵬 陳蕊 閆天中（通訊作者）

（1 河南大學人民醫院器官移植中心 河南 鄭州 450000）

（2 河南大學淮河醫院輸液科 河南 開封 475000）

腎移植是目前終末期腎病患者的最佳治療方式。而部分患者往往因既往輸血史、妊娠、二次移植等多種原因導致群體反應抗體（panel reactive antibody，PRA）升高，成為致敏患者[1]，導致移植風險增高。雙重血漿置換（double filtration plasmapheresis，DFPP）聯合人免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIG）治療方案可有效降低患者PRA 水平，本文對術前高致敏患者行小劑量IVIG 聯合DFPP 治療降低PRA1 類、2 類以及IgG 的效果，并與單純靜脈注射大劑量IVIG 治療組、單純行DFPP 組行對比分析，以明確致敏患者在行不同脫敏方案治療后的獲益情況，為術前致敏的終末期腎病患者的治療提供新思路、新方法。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年3 月—2020 年2 月我院收治的慢性腎衰竭尿毒癥期高致敏患者60 例。男41 例，女19 例，年齡21 ～52 歲。血液透析時間11個月～8年，其中初次移植12例，二次移植48例，根據治療方法不同分為三組：IVIG+DFPP 組28 例，IVIG 組15 例，DFPP 組17 例，進行治療前，血肌酐（742±125）μmol/L，PRA1 類：13%～79%（37±18）%，PRA2 類：10%～90%（41±23）%。每位患者均有完整的病例資料，本次研究已取得所有患者的知情同意，并經由倫理委員會審查通過。三組患者接受治療前年齡、性別、PRA 水平等基礎資料比較無統計學差異（P＞0.05）。

1.2 實驗方法

1.2.1 PRA 檢測 使用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）初篩法，采用美國 One La mbda 公司Flow PRA Screening Test FL12-60試劑，用流式細胞法測量。在FACSA ria 流式細胞儀檢測，采用FACS Diva 軟件分析。

1.2.2 DFPP 治療 使用Plasauto-IQ 自動血漿置換機，血漿分離器為日本進口的PlasmafloOP-08W，血流量控制在100ml/min 左右，處理血漿量2.0 ～2.5L/次，同時補充4%白蛋白溶液，隔天1 次，抗凝：4h 以內為抗凝的時間，并給予低分子肝素鈣進行抗凝處理，依據實際的活化凝血時間對低分子肝素鈣的劑量進行調整。

1.2.3 單純大劑量IVIG 治療 大劑量IVIG 0.5g/（kg·d），持續靜脈滴注1 周。

1.2.4 DFPP 聯合小劑量IVIG 治療 同單純DFPP 治療，于每次置換后靜脈使用IVIG，每次劑量為0.1g/（kg·d）。

1.3 統計學方法

數據資料統計采用SPSS22.0 統計學軟件，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

三種不同治療方式治療前后PRA1 類、PRA2 類、IgG 水平較治療前均有顯著下降（P＜0.05），詳見表1。

表1 三種治療方式治療前后IgG、PRA1 類、PRA2 類變化（±s）

表1 三種治療方式治療前后IgG、PRA1 類、PRA2 類變化（±s）

項目 IVIG+DFPP（n=28） DFPP（n=17） IVIG（n=15）lgG（g/L） 治療前 14.42±3.25 14.37±1.61 13.44±1.88治療后 4.09±1.45 5.57±1.82 5.02±1.72 t 14.65 16.57 11.77 P 0.00 0.00 0.00 PRA1（%） 治療前 39.89±20.67 30.93±10.43 30.89±9.41治療后 12.66±8.48 15.97±6.88 17.81±8.35 t 7.94 10.45 6.88 P 0.00 0.01 0.00 PRA2（%） 治療前 44.46±26.35 30.85±9.34 38.94±18.13治療后 18.71±10.40 20.94±6.47 23.62±14.99 t 5.12 4.95 10.086 P 0.00 0.00 0.00

經小劑量IVIG 聯合DFPP 治療方式治療后的28 例患者中有10例成功脫敏（PRA ＜10%），平均需（5.1±1.1）次治療后脫敏，DFPP 治療組17 例患者中有5 例成功脫敏，平均需（7.8±1.3）次治療后脫敏，平均所需次數聯合組更少，差異具有統計學意義（P＜0.05）。不良反應發生率三組間無顯著差異（χ2=2.481，P＞0.05），見表2。

表2 三種治療方式治療期間不良反應（n）

3.討論

腎移植是目前發展最為成熟的器官移植，但致敏患者的治療措施仍無統一定論，有報道認為，PRA 升高導致高致敏狀態是超急性排斥反應以及移植腎存活率降低的主要原因之一，隨著PRA 峰值的升高，其對腎臟移植物的威脅也會增強[2]，目前清除體內PRA 的方法主要有血漿置換、免疫吸附、IVIG、利妥昔單抗[3]，以及硼替佐米，強有力的賽尼哌誘導治療配合新型的免疫抑制劑他克莫司、麥考酚嗎乙酯和雷帕霉素等。但脫敏方案的選擇目前并無統一的指南或推薦。本研究中小劑量IVIG 聯合DFPP 方案在降低高致敏患者PRA 水平方面具有顯著優勢，小劑量IVIG 的使用有效降低了IVIG 帶來的不良反應，單純大劑量IVIG 治療組在治療期間出現不良反應的幾率高于小劑量IVIG 聯合DFPP 組，且不良反應以單純大劑量IVIG 組癥狀更重。

IVIG 與DFPP 作用于不同階段，一方面預防新生抗體，一方面清除體內已形成的抗體，互相具有協同作用[4]，可有效降低術前PRA 水平，同時可降低術后感染性疾病的發生率，本研究中小劑量IVIG聯合DFPP治療組患者平均需（5.1±1.1）次治療后PRA轉陰（PRA＜10%），所需治療次數小于單純DFPP 組（7.8±1.3）次，差異具有統計學意義，但是小劑量IVIG 聯合DFPP 脫敏方案對于高致敏患者術后的移植物存活率是否有積極作用仍待進一步研究。

良好的配型可大大增高術后成活率、延長存活時間，但對于術前已經致敏的患者，快速、有效的清除預形成抗體以及預防術后新生抗體的形成亦是不可忽略的問題。免疫吸附作為一種新興的治療方式，可以比血漿置換更特異性地、更有效地清除體內抗體，但是高額的使用費用使它更傾向于高危人群（比如跨血型型移植患者、移植前交叉配型陽性患者、急性抗體介導的排斥反應患者）[5]，作為清除體內已有抗體的最佳手段，DFPP依然是臨床的一線治療方案。當然，DFPP 只能去除血清中抗體，而抗體耗竭后引起的內源性抗體反彈則需要輔以藥物治療。而脫敏治療能否給移植患者帶來長期收益目前還存在爭議[6]，我們也需要更多的相關研究來檢驗不同脫敏治療方式在致敏患者腎移植中的有效性。