奧希替尼治療一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥型晚期肺腺癌患者的臨床療效觀察

曹桂俠，周冬梅，傅薇薇*

（新沂市人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221400）

目前，我國肺癌發(fā)病率較高，且死亡率也較高。肺癌發(fā)病中，非小細(xì)胞肺癌屬于常見類型，且約有35%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)，已到達(dá)晚期[1]。臨床發(fā)現(xiàn)，部分非小細(xì)胞肺癌患者，均有表皮生長因子受體基因突變的現(xiàn)象，其中約有50～60%的基因突變者為腺癌患者[2]。對出現(xiàn)基因突變的晚期肺腺癌患者，臨床多采用酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療，此藥物具有低毒高效作用，一代EGFR-TKI藥物較多，如埃克替尼、吉非替尼等。一代EGFR-TKI藥物目前已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于晚期肺腺癌治療中，且取得了一定療效，能延長患者生存周期[3]。但對于部分晚期肺腺癌患者來講，行一代EGFR-TKI藥物治療10個(gè)月左右時(shí)，會出現(xiàn)耐藥性；當(dāng)耐藥性出現(xiàn)后，會影響整體療效，增加后續(xù)治療難度，因此，改善一代EGFRTKI耐藥性，已成為目前臨床治療晚期肺腺癌的一項(xiàng)重大問題[4]。目前，研究發(fā)現(xiàn)，一代EGFR-TKI耐藥機(jī)制最常見的是T790m突變，奧希替尼能克服一代EGFR-TKI耐藥型T790m突變，本次針對一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥型T790m突變的晚期肺腺癌患者采用奧希替尼治療效果進(jìn)行觀察，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月～2019年10月，取60例一代EGFR-TKI耐藥型晚期肺腺癌患者進(jìn)行研究，均檢測有T790m突變，隨機(jī)分對照組、觀察組，各30例。對照組男17例，女13例，年齡37～75歲，平均（56.47±10.11）歲，ⅢB期、Ⅳ期分別10例、20例；觀察組男16例，女14例，年齡39～76歲，平均（56.55±10.01）歲，ⅢB期、Ⅳ期分別8例、22例。上述資料組間差異對結(jié)果影響較小，可比較。醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)本次研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)檢查，確診者；基因檢測，存在T790M突變者；CT或是MRI檢查可測量病灶者；研究前家屬均知情，并簽署知情書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：采用過其它治療者；心肝腎功能不全者；藥物禁忌證；其它惡性腫瘤者。

1.2 方法

對照組30例采用化療，培美曲塞500 mg/m2+生理鹽水100 mL,靜滴，第1天，卡鉑（AUC=5）+5%葡萄糖500 mL，靜滴，第1天,應(yīng)用培美曲塞前1周開始口服金施爾康1片（含葉酸400 ug），首次治療前一天肌注維生素B121000 ug,以后每3周期重復(fù)1次，化療前后三天口服地塞米松3.75 mg，21天一周期。觀察組30例用奧希替尼（AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號：H20170167）治療，口服，每次80 mg，每天一次。

治療直至疾病進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對比治療效果，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考WHO實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤完全消失，且超過4周即為完全緩解（CR）；腫瘤縮小程度在50%，其它病變無增大，且可維持4周為部分緩解（PR)；腫瘤兩徑乘積縮小在25～50%，持續(xù)四周為穩(wěn)定（SD）；出現(xiàn)新的腫瘤病灶為進(jìn)展(PD)[5]。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定。（2）生存質(zhì)量對比，用QLQ-C30工具評價(jià)，量表分為三個(gè)項(xiàng)目，即五種功能（生理、日常生活、認(rèn)知、情感、社會）、三種癥狀（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）及整體健康狀況，每個(gè)項(xiàng)目各100分，分?jǐn)?shù)越高越好[6]。（3）不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)對比，包括皮疹、腹瀉、口腔炎、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、乏力、肝功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 24.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料，（x±s）表示，t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料，[n（%）]表示，x2檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo)：P＜0.05。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較

疾病控制率觀察組90%高于對照組60%，x2=7.2000，P=0.0073。詳見表1。

2.2 生存質(zhì)量比較

觀察組生存質(zhì)量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、 口腔炎、消化道反應(yīng)、乏力、骨髓抑制、肝功能損害等方面，觀察組消化道反應(yīng)、骨髓抑制、乏力發(fā)生率均低于對照組。

表1 治療效果比較[n（%）]

表2 生存質(zhì)量比較（±s）

表2 生存質(zhì)量比較（±s）

組別 五種功能 三種癥狀 整體健康狀況觀察組對照組治療前 50.17±4.27 49.34±5.65 46.12±4.65治療后 70.25±6.34 75.66±7.14 68.40±5.65 t 14.3884 15.7969 16.6769 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01治療前 50.00±4.39 49.28±5.49 47.05±4.81治療后 60.39±5.55 60.05±6.94 56.12±5.55 t 8.0421 6.6663 6.7642 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01兩組治療后t 6.4094 8.5593 15.7596兩組治療后P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 討 論

肺癌發(fā)病率與死亡率均較高，其中多數(shù)為非小細(xì)胞肺癌，此類患者人數(shù)約占80%，而在肺癌各亞型中，肺腺癌又是最常見的類型50%。目前，肺癌多采用手術(shù)治療為主，并以圍術(shù)期內(nèi)開展化學(xué)、放射治療為輔。因肺癌發(fā)病較為隱秘，臨床診斷不易，不會被發(fā)現(xiàn)，直到確診時(shí)，多數(shù)患者已為晚期，此階段，開展手術(shù)治療意義不大。如開展手術(shù)治療，會增加術(shù)后復(fù)發(fā)率。

目前，對于晚期肺腺癌患者來講，多以全身治療為主，如化學(xué)治療，靶向治療、免疫治療等，且近十年來，靶向治療效果進(jìn)展較顯著。研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者約有60%出現(xiàn)EGFR突變，EGFR突變，會導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)增殖失控，或是出現(xiàn)轉(zhuǎn)移等。此外，在EGFR突變時(shí)，開發(fā)的靶向藥物在晚期肺腺癌治療中，進(jìn)展較為迅速，并于國內(nèi)外受到廣乏認(rèn)可與應(yīng)用。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，EGFRTKI治療EGFR突變肺腺癌療效顯著，且安全性及耐受性好。由于腫瘤的高突應(yīng)變能力，再加上靶向藥物中的特異性，癌癥易出現(xiàn)耐藥性。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，晚期肺腺癌患者，出現(xiàn)一代EGFR-TKI耐藥性的主要原因?yàn)樵l(fā)性耐藥、獲得性耐藥。應(yīng)用一代EGFR-TKI10個(gè)月左右會出現(xiàn)耐藥，為獲得性耐藥，耐藥機(jī)制最常見的是T790m突變，約50%的肺癌患者出現(xiàn)。奧希替尼藥物是一種抑制劑，其可以抑制靶向EGFR激活、抗性（T790m）突變，具有不可逆特性，藥物屬于單苯胺基嘧啶小分子，能不可逆與特定的EGFR突變形式（含T790m的突變）相結(jié)合，阻斷突變EGFR同源二聚化，誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞進(jìn)行降解，阻斷EGFR下游信號途徑，抑制肺癌細(xì)胞生長。奧希替尼可以有效克服T790m突變引起的一代EGFR-TKI耐藥性，提高治療效果的同時(shí)，有效延長患者的生存周期；同時(shí)采用奧希替尼藥物治療后，不良反應(yīng)輕，能有效提高治療效果，從而提高患者生存質(zhì)量。本次研究顯示：觀察組治療效果高于對照組，觀察組生存質(zhì)量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）耐藥型T790m突變的晚期肺腺癌患者采用奧希替尼治療，效果顯著，作為臨床優(yōu)選方案。