基于工業化生產苦參堿微丸制劑工藝研究

胡亞剛，韓小娟,何志鵬,鄭伶俐

(1.陜西國際商貿學院，陜西 咸陽 712046；2. 步長制藥工程技術中心制藥工程技術部，陜西 咸陽 712000)

苦參堿是由豆科植物苦參的干燥藥用部位經溶劑提取制成的苦參總生物堿，現代研究表明其有效成分主要有苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐定堿等，其中以苦參堿和氧化苦參堿含量最高。我國傳統中醫明確苦參具有清熱燥濕，殺蟲，利尿功效[1]。常用于臨床中慢性病毒性肝炎及局部抗病毒的治療。苦參堿的抗病毒作用十分安全有效，與中藥傳統理論的清熱解毒功效一致；現代研究表明，苦參堿的藥理作用廣泛，具有抗炎作用，抗病毒，抗腫瘤作用，心血管系統，抗肝損傷作用具有保護作用，對于治療心腦血管疾病、抗降血脂等治療發揮的效果顯著。

苦參堿作為臨床常用藥，苦參堿制劑主要包括傳統制劑和現代制劑，其傳統制劑型有注射劑、腸溶片、膠囊、滴丸制劑、栓劑等；現代制劑主要有靶向制劑，包括脂質體劑、隱形脂質體劑、微粒和微丸制劑、微球制劑、納米粒制劑；凝膠劑，緩控釋制劑，透皮吸收制劑，包括醇質體劑、微乳制劑[2]。特別是在治療慢性病的時候，與適宜成分組成復方制劑配合使用，效果更好。

現代對于中藥微丸制劑研究表明，針對中藥微丸和容易攜帶的特點，并且具有藥性大的特點，在口服下，可以對藥性有效的釋放，且對身體的五臟六腑的刺激很小。這對苦參堿制劑的研發提供了顯著作用。筆者將對苦參堿微丸制劑工藝進行科學優化，通過考察其輔料種類的選擇，采用擠出滾圓法進行微丸的制備。通過正交試驗對其擠出速度、滾圓速度、滾圓時間的單因素考察，最終確定苦參堿微丸制劑的最佳工藝，為苦參堿制劑今后的新劑型研發和制備提供依據。

微丸是指直徑不超過2.5 mm的小型球狀口服劑型，屬于多單元釋藥體系，由于其特有的優越性質，逐漸成為目前緩控釋制劑研究的熱點之一[3]。微丸制劑常用的擠出滾圓法屬于壓縮制丸法范疇，它具備載藥均勻、外形美觀、圓整度高、物理性能好等特點，特別是改善藥物表面積和吸濕性，從而增加制劑的穩定性。

1 儀器及試藥

表1 儀器設備

表2 原輔料及試劑

2 實驗方法與設計

2.1 微丸的制備工藝

原輔料均過5號篩備用，準確稱取苦參堿15 g，微晶纖維素34 g，羧甲基纖維素鈉1 g，充分混合，用5%乙醇適量制軟材，迅速將制好的軟材投入加料口，用1 mm模具出條，設置擠出速度40 Hz、滾圓速度40 Hz、滾圓時間8 min，將微丸下料，置于鼓風干燥箱進行干燥3 h，進行20～30目篩網篩分，稱量，計算收率，記錄數據對所得微丸進行質量評價。

2.2 響應曲面實驗設計

筆者在單因素實驗考察基礎上，進一步考察擠出速率、滾圓速率、滾圓時間對微丸成型的影響，優化苦參堿微丸的制劑工藝，以擠出速率(A)、滾圓速率(B)、滾圓時間(C)為自變量，考察對于苦參堿微丸制劑的影響，以微丸收率作為響應值評價指標，響應曲面設計因素水平表見表3。

表3 響應曲面設計因素水平

3 實驗結果及數據分析

3.1 苦參堿微丸制備工藝單因素試驗

3.1.1 稀釋劑的考察 在苦參堿微丸制備過程中，稀釋劑既要發揮成型、分散的特點，又不影響主藥的順利釋放，稀釋劑的篩選顯得尤為重要，本文分別選用淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖作為稀釋劑，在主藥與輔料3∶7的相同比例下，按照2.1微丸制備方法進行考察，結果發現，采用淀粉、乳糖和糊精作為稀釋劑的微丸成型效果相對較差，微晶纖維素更適合微丸的制劑。結果如圖1所示。

3.1.2 黏合劑的考察 苦參堿由于遇水可能存在水解吸潮的現象，不僅影響藥物療效的發揮，而且影響著制劑穩定性；在黏合劑的篩選中，重點考察水和乙醇，對不同濃度的乙醇和水的配比進行考察。擬用水、5%、15%、25%、35%濃度的乙醇，按照2.1項下制備方法進行微丸制劑的制備，實現結果表明5%的乙醇水溶液即可滿足制劑要求；結果如圖2所示。

3.1.3 主藥比例的考察 主藥比例,首先得滿足治療效果的需要，即要在工藝完美度和主藥承載量進行平衡；通過預試驗，隨著主藥比例的不斷增大，微丸的外觀指標趨于下滑態勢，擬選擇載藥量20%、30%、40%、50%、60%，按照2.1所示方法進行制劑考察，以微丸收率作為評價指標，結果如圖3所示。

3.2 響應曲面實驗結果及分析

3.2.1 響應曲面實驗結果 響應曲面實驗結果見表4，通過響應曲面Box-Behnken法實驗設計對苦參堿微丸制劑工藝實驗結果進行多元回歸擬合分析，以擠出速率(A)滾圓速率(B)和滾圓時間(C)為自變量，微丸收率為響應值，建立多元線性回歸模型：W=-645.395+15.14505A+20.31035B+5.89550C-0.10660AB+0.18483AC-0.17117BC-0.17104A2-0.16684B2-0.46761C2。通過回歸方程分析得出，影響制備符合要求微丸的三個因素分別是滾圓速率(B)>擠出速率(A)>滾圓時間(C)。方差分析表明，各模型顯著性P<0.0001，極具顯著性，回歸方程符合實際情況，可以用此模型對微丸制劑得率進行統計分析。結果見表5所示。

表4 響應曲面實驗設計及結果

3.2.2 方差分析

表5 重復試驗方差分析

3.2.3 響應面分析 響應曲面軟件中，軟件所生成的等高線圖可以直觀反映各因素對響應值交互作用的顯著性，3D響應曲面圖可以顯示各因素對苦參堿微丸收率的交互效應影響。

圖4、圖5為擠出速率與滾圓速率的交互作用情況，可以看出，隨著擠出速率、滾圓速率的加快，微丸收率呈現曲線提升狀態，大約在擠出速率35 Hz，滾圓速率45 Hz時，微丸得率較高。

圖6、圖7為擠出速率與滾圓時間的交互作用情況，可以看出，隨著擠出速率、滾圓時間的加快，微丸收率呈現曲線提升狀態，大約在擠出速率35 Hz，滾圓速率6 min時，微丸得率較高。

圖8、圖9為滾圓速率與滾圓時間的交互作用情況，可以看出，隨著滾圓速率、滾圓時間的增加，微丸收率呈現曲線提升狀態，大約在滾圓速率45 Hz，滾圓時間6 min時，微丸得率較高。

4 驗證試驗

采用最佳工藝參數，制備苦參堿微丸樣品3批，對外觀進行觀察對比，檢查有無異型、雙粒等情況；利用流化床實驗設備進行脆碎度測定，15 min內稱量計算減失重量比例；參照中國藥典丸劑項下溶散時限檢查方法，120 min之內，樣品全部容散；三批樣品均通過質量檢查，符合規定，結果表明實驗所優選制劑工藝切實可行。 結果見表6。

表6 驗證試驗結果

5 結論與討論

通過大量預實驗摸索，詳細考察原輔料比例及種類，應用響應曲面設計對設備擠出速率、滾圓速率、滾圓時間參數進行綜合分析，優化苦參堿微丸的制劑工藝，經過實驗與分析，最終確定苦參堿制劑工藝為原料輔料比例3∶5，采用5%乙醇制備軟材，設備擠出速率35 Hz、滾圓速度45 Hz、滾圓時間6 min，苦參堿微丸的各項指標均符合規定。CMC的加入方法可以采用干混，或者溶解后作為黏合劑噴入， 后者較前者效果較好； 用量不宜超過1%，過量滾圓時不宜切斷，甚至出現雙胞胎、啞鈴、異型等[4]；制備軟材過程中粘合劑的選用，單純用水，粘性過大，軟材容易粘連設備，擠出困難且成型效果差，增加清場難度；選用低濃度乙醇后，所制出軟材粘性適中，出丸效果較好，制備的微丸不僅外觀理想、而且圓整度高。但是隨著乙醇濃度提高，所制備的軟材越松散，粘性較差，軟材不容易成型，制劑效果不理想。

苦參堿微丸的收率考察是微丸制劑的前提條件，普遍采用篩析法進行評價。在生產實踐中，苦參堿微丸不是最終產品，根據需要后續進行制劑需要適當加工，比如緩控釋包衣或復方成分填充，因此其脆碎度需達到規定要求，如果沿用片劑脆碎度檢查方法進行微丸的脆碎度考察針對性不強，根據文獻報道，暫無丸劑法定的脆碎度檢查方法本文暫采用流化床實驗設備進行測定[5]。