外周血嗜酸性粒細胞在慢性阻塞性肺病急性加重中的臨床價值

吳夢琪，李 秀

（1.安徽醫科大學，安徽 合肥 230031；2.安徽醫科大學第三附屬醫院呼吸內科，安徽 合肥 230031）

慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一類嚴重危害人類健康、增加家庭經濟負擔的疾病，其發病率及死亡率與COPD 的急性加重密切相關[1]。研究發現[2]，較高的血嗜酸性粒細胞（EOS）水平與慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）發生率增加相關。2019 年GLOD 建議將EOS作為指導糖皮質激素治療AECOPD 的生物標志物[3]。研究表明，血EOS 計數可預測AECOPD 的風險，減少急性加重的發作，EOS 水平較高患者使用糖皮質激素治療可改善肺功能及預后[4，5]，同時其可作為急性加重患者住院時間的預測因子[6]；且有研究表明[7]，在AECOPD 中EOS 與細菌感染密切相關。基于此，本研究結合2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫科大學第三附屬醫院呼吸內科住院的105 例AECOPD患者臨床資料，探討EOS 在AECOPD 中的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年7 月～2019 年6 月安徽醫科大學第三附屬醫院呼吸內科住院的AECOPD患者105 例作為研究對象，依據患者入院時血常規中外周血嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）分為陽性組（EOS%＞2%）46 例，陰性組（EOS%≤2%）59 例。納入標準：①符合2019 年GOLD 中的慢性阻塞性肺病急性加重的診斷標準[3]；②年齡50～90 歲，性別不限。排除標準：①合并肺炎、活動性肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺癌、肺膿腫等疾病；②合并可能引起嗜酸性粒細胞增多的如寄生蟲感染等及不能配合CAT 評分、肺功能檢查，在隨訪過程中失訪的患者。本研究符合醫院醫學倫理委員會要求及標準。

1.2 方法 收集AECOPD 患者入院時基本資料（包括年齡、性別、吸煙史、身高體重指數（BMI）、CAT 評分及合并癥）及臨床資料[入院24 h 內血常規指標：白細胞計數（WBC）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）；肺功能參數：第1 秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1/FVC）、1 秒率（FEV1%），呼出氣一氧化氮（FENO）值]；糖皮質激素使用情況（激素使用總天數、霧化吸入激素天數、靜脈激素使用天數、霧化激素累積劑量、靜脈激素累積劑量）；患者住院天數并隨訪記錄其1 年內急性加重次數和病死率。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據處理，正態分布的計量資料采用（）表示，組間資料比較采用t檢驗。非正態分布的計量資料采用采用中位數（四分位數間距）[M（P25，P75）]表示，組間資料比較采用Mann WhitneyU檢驗。計數資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，相關性分析采用線性回歸分析。所有檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；陽性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組，FENO 值高于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1、表2。相關性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關（r=0.183，P=0.031）。

2.2 兩組糖皮質激素使用情況比較 兩組住院期間在糖皮質激素使用總天數、霧化吸入激素天數及霧化激素累積劑量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；陽性組靜脈激素使用天數及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3 兩組間住院天數、1 年內急性加重次數及病死率比較 兩組1 年內加重次數及病死率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；陽性組住院時間短于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表1 兩組基本資料比較[，n（%）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組間臨床資料比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表3 兩組糖皮質激素使用情況比較[，M（P25，P75）]

表4 兩組預后指標比較[，n（%）]

表4 兩組預后指標比較[，n（%）]

3 討論

慢性阻塞性肺病長期以來被認為是一種致殘性疾病，以不可逆氣流受限及肺功能下降為特點，其急性加重是以中性粒細胞、T 淋巴細胞、巨噬細胞等參加的炎癥反應為特征。嗜酸性炎癥是哮喘亞群中氣道炎癥的標志，主要與過敏原及由T2 介導的免疫反應有關，而由Th1/Th17 介導的氣道中性粒細胞炎癥免疫反應通常與細菌定植有關，主要在COPD 患者氣道中可以觀察到[8，9]。約10%～40%的穩定期COPD患者中存在氣道嗜酸性粒細胞炎癥[10,11]，28%的急性加重者中存在以嗜酸性粒細胞為主的表型，且其嗜酸性細胞程度高于穩定期[10]。痰嗜酸性粒細胞雖作嗜酸性氣道炎癥診斷金標準，但價格較高且獲取及檢測均較復雜，因此血嗜酸性粒細胞和呼出氣一氧化氮（FENO）等簡便易測的方法日益受到重視[12]。

本研究結果發現，兩組年齡、性別、COPD 病程、吸煙史、CAT 評分、BMI、合并癥、FEV1/FVC、FEV1%比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；陽性組FENO值高于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且相關性分析顯示，EOS%與FENO 存在正相關（r=0.183，P=0.031），表明FENO 可以作為鑒別嗜酸性炎癥的良好標志物，與Tang B 等[13]研究結果相同，據此可推斷在血嗜酸性粒細胞及FENO 值均較高的情況下，加強激素治療可能效果更佳，在判斷AECOPD 患者氣道炎癥方面血嗜酸性粒細胞與FENO 可相互補充，在預測病情變化及糖皮質激素治療等方面有一定參考價值。同樣，嗜酸性粒炎癥被認為是未來COPD 急性加重及預后的預測因子[14]。本研究發現，兩組1 年內加重次數及病死率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；陽性組住院時間短于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示嗜酸性粒細胞在預測住院時間及判斷預后方面有一定的價值，與Greulich T 等[16]研究結論一致。但也有研究認為[17]，嗜酸性粒細胞較高患者發生急性加重風險程度明顯升高，其發生急性加重的次數要多于嗜酸性粒細胞較低的患者，其造成研究結果差異可能與樣本量、病情嚴重程度判斷標準、隨訪時間長短、家庭經濟水平等因素有關。

吸入及口服糖皮質激素被認為是減少外周血和組織嗜酸性粒細胞的首選藥物，是哮喘治療中重要的抗炎步驟[18]。在一項中至重度COPD 患者的大型薈萃分析中[19]，與非糖皮質激素/糖皮質激素停藥組相比，接受糖皮質激素治療、EOS%＞2%的COPD 加重率降低了17%。很多AECOPD 患者使用糖皮質激素治療后癥狀明顯改善，可能與氣道嗜酸性炎癥有關。在本研究中所有患者均接受了糖皮質激素和抗生素的治療，結果發現兩組住院期間在糖皮質激素使用總天數、霧化吸入激素天數及霧化激素累積劑量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但陽性組靜脈激素使用天數及靜脈激素累積劑量低于陰性組，差異有統計學意義（P＜0.05）表明嗜酸性粒細胞較高的患者對糖皮質激素反應更好，這類患者恢復時間更快、住院時間更短。國外一項對AECOPD 患者的血嗜酸性粒細胞直接使用皮質類固醇治療的研究發現[20]，EOS%≥2%患者使用糖皮質激素治療效果更好，顯著地降低了治療失敗率，提示血嗜酸性粒細胞作為生物標志物可為AECOPD 的糖皮質激素個體化治療提供相關依據。慢性阻塞性肺病的急性加重常與細菌感染有關，CRP、PCT 均為重要的炎癥標志物，在許多比較血清CRP 和PCT 的研究中發現，CRP在細菌、病毒和自身免疫性疾病中升高，而PCT 在細菌感染中普遍升高，因此在判斷非特異性感染方面CRP 具有敏感性和特異性[21]，但在指導AECOPD患者抗生素的治療上PCT 更有優勢性[22]，可減少抗生素的濫用。WBC、CRP、PCT 雖均可作為感染的炎癥標志物，但CRP 和PCT 價格昂貴，在基層醫院很難執行，血嗜酸性粒細胞容易獲得且價格便宜。已有研究證明[7]，嗜酸性粒細胞與細菌感染相關，當血嗜酸性粒細胞低于2%時可以作為細菌感染的潛在指標，可以作為AECOPD 中抗生素使用的參考。本研究發現，陽性組WBC、CRP、PCT 均低于陰性組（P＜0.05），說明當嗜酸性粒細胞較低時患者可能更易感染，且感染更重，這類患者可能需要加強抗生素的抗感染治療。

綜上所述，血嗜酸性粒細胞可作為一種生物標志物，與PCT、FENO 等指標聯合在判斷AECOPD 患者病情及氣道炎癥變化、指導糖皮質激素及抗生素治療、評估預后等方面具有重要的臨床參考價值。但因本研究為單中心回顧性研究，納入樣本量太小，仍需要多中心、大樣本前瞻性研究來分析。