柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑的臨床觀察

張德華， 錢方， 楊玉峰， 柴琳琳， 劉媛媛

（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫院，廣東深圳 518033）

黃褐斑，又叫肝斑、蝴蝶斑，是發生于面頰部及前額部的黃褐色斑塊，常對稱分布，患者一般無自覺癥狀，但嚴重影響面部美感，給患者帶來很大的困擾。該病多見于中青年女性，血中雌激素水平高是主要原因，其發病與妊娠、長期口服避孕藥、月經紊亂等有關。目前，西醫治療黃褐斑的方法有很多，包括內服維生素C、維生素E或氨甲環酸等及外涂熊果苷、氫醌、維生素A 酸等藥物以抑制色素合成，或通過激光將色素細胞打散從而達到淡斑的目的。但我們在臨床上發現西藥治療的效果有限，而激光治療在應用上存在一定的局限性。基于此，為探討中醫藥對黃褐斑的治療效果，本研究采用柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑，取得較好的療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月至2019年10 月在深圳市中醫院皮膚科就診的60 例肝郁氣滯型黃褐斑女性患者為研究對象。按患者就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2診斷標準西醫診斷標準參照中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會色素病學組于2015 年頒布的《中國黃褐斑治療專家共識》[1]；中醫診斷標準參考《中醫病證診斷療效標準》[2]，中醫證型辨證標準參考《黃褐斑中醫治療專家共識》[3]中肝郁氣滯證。

1.3納入標準①符合上述中、西醫診斷標準，且中醫證型為肝郁氣滯證；②年齡為18～55歲的女性；③愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①合并有嚴重的內科和精神疾病的患者；②孕婦、哺乳期和處于備孕狀態的患者；③過敏體質及對本研究藥物過敏的患者。

1.5剔除標準①依從性差，不按規定服藥，以及不能定期復查的患者；②治療期間自行加用其他藥物治療的患者；③療程未結束而自動終止試驗的患者。

1.6治療方案

1.6.1 治療組 給予柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療。方藥組成：柴胡10 g、牡蠣30 g（先煎）、代赭石10 g（先煎）、白薇10 g、白蘞10 g、當歸15 g、川芎10 g、桂枝6 g、黃芩10 g、大黃10 g、茯苓10 g、甘草5 g；每日1劑，常規煎取300 mL（由深圳市中醫院康美藥房統一代煎），分2次服用，每次150 mL。

1.6.2 對照組 給予西醫常規治療。①谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限責任公司生產，批準文號：國藥準字H20050667；規格：100 mg/片），口服，每天3次，每次4片；②維生素C片（華中藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H42020614；規格：0.1 g/片），口服，每天3 次，每次1片。

1.6.3 療程及注意事項 2組療程均為8周。教育患者注意防曬，規律作息，清淡飲食，調暢情志，盡量避免過度勞累、精神緊張、情緒激動等。

1.7觀察指標及療效評價

1.7.1 黃褐斑面積及嚴重程度評分（MASI） MASI評分分成4 塊區域（前額30%、左面頰30%、右面頰30%、下頜10%）進行面積（A）、顏色深度（D）和均勻性（H）等3 個維度的評分。MASI=前額[0.3×A×（D+H）]+左面頰[0.3×A×（D+H）]+右面頰[0.3×A×（D+H）]+ 下頜[0.1×A×（D+H）]。其最大值為48 分，最小值為0 分，分值越高，表示黃褐斑的病情越重。觀察2 組患者治療前后MASI評分的變化情況。具體評分標準見表1。

1.7.2 療效判定標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[4]中的療效標準進行評定。依據MASI評分進行療效指數的計算：療效指數=（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。痊愈：療效指數≥95%；顯效：60%≤療效指數＜95%；有效：30%≤療效指數＜60%；無效：療效指數＜30%。總有效率=（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8統計方法采用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組黃褐斑患者基線資料比較治療組患者的平均年齡為（36.73±4.03）歲，平均病程為（4.43± 1.79）年；對照組患者的平均年齡為（36.27 ±4.48）歲，平均病程為（4.27±1.80）年。2 組患者的年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 黃褐斑面積及嚴重程度評分（MASI）標準Table 1 Scoring criteria of MASI

2. 2 2組黃褐斑患者臨床療效比較表2 結果顯示：治療8 周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為80.0%（24/30）；組間比較，治療組的總體療效（秩和檢驗）和總有效率（卡方檢驗）均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組黃褐斑患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy for chloasma patients of the two groups [例（%）]

2.3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評分比較表3結果顯示：治療前，2 組患者的MASI 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的MASI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對MASI評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評分比較Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2組黃褐斑患者治療前后MASI評分比較Table 3 Comparison of the MASI scores in chloasma patients of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.4安全性評價治療過程中，對照組有2 例患者自覺月經量減少，偶有腹痛癥狀，但未影響治療進程；治療組全部患者均未出現明顯不良反應。

3 討論

黃褐斑是臨床常見的面部色素沉著性皮膚病，女性患病率為7.0%，明顯高于男性的0.3%[5]，且以21～40 歲的中青年女性為主[6]。性激素水平變化、紫外線照射、精神因素、遺傳易感性、色斑處小血管增生、皮膚屏障破壞和表皮炎癥等均被認為與黃褐斑的發病相關[1，6]。西醫治療黃褐斑，在避免誘發因素的同時，兼顧防曬和修復皮膚屏障，現階段氫醌作為一線用藥[1]，療效確切，但易反復，且常出現接觸性皮炎、永久性皮膚色素脫失等不良反應。

祖國醫學對黃褐斑的認識多與情志相關，《醫宗金鑒》記載黧黑斑：“原于憂思抑郁，婦女多有之”。患者大多由于情志不舒，肝失條達，氣血運行不暢，血不華面而滋生黃褐斑。加之肝氣郁結日久，氣郁化火傷及面部血絡，易生瘀生斑，故黃褐斑又名“肝斑”。治療當以疏肝清熱為本，活血化瘀為要。柴胡桂枝龍骨牡蠣湯首見于《傷寒論》，現臨床常用于抑郁狀態的治療[7]。基于異病同治之理，本研究治療方去原方中龍骨、鉛丹、半夏以減弱其鎮靜化痰的功效，而保留柴胡、牡蠣、桂枝、黃芩、茯苓、大黃6味藥。其中，以柴胡配伍黃芩，一則疏木之氣郁，二則清木之郁熱；取牡蠣質重性咸寒屬水，以水滋木，涵養肝膽；取桂枝上達頭面，通陽散熱；取大黃涼血化瘀、通腑泄熱和茯苓寧心安神；同時，加入川芎、當歸以活血化瘀，白蘞、白薇以白治黑，代赭石以平肝降火，甘草以調和諸藥。諸藥合用，共奏疏肝清熱、活血祛斑之功效。我們在臨床應用中發現，本方具有很好的美白功效，同時還能有效保護皮膚，增強代謝和延緩衰老。

根據現代藥理學研究，本治療方可能通過以下4條途徑達到祛斑效果：①對自由基的抑制和清除。柴胡、黃芩的有效成分黃酮[8-9]，本身就是一種活性的自由基清除劑；當歸、川芎的有效成分藁本內酯[10]，通過活化體內多種自由基抑制劑[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPX）等]來抑制體內的脂質過氧化（LPO）[11]，通過降低LPO 對色素細胞的損傷，從而降低黑色素沉積。②抑制酪氨酸酶的催化作用。當歸水溶性提取物當歸多糖[12-13]、川芎中的生物堿川芎嗪[14]、茯苓皮中的三萜類化合物[16]等均可降低酪氨酸酶的活性，使酪氨酸無法轉變成黑色素。③改善血流動力學。當歸、川芎[10]通過保護血管內皮細胞、改善血液黏滯性、抑制血小板聚集來緩解色斑。④防輻射損傷。川芎嗪[15]能夠抑制戶外紫外線（UVB）照射導致的黑色素合成，且對黑素細胞起光保護作用。

本研究結果顯示，治療8周后，治療組的總有效率為93.3%（28/30），對照組為80.0%（24/30），治療組的總體療效和總有效率均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時，治療后2 組患者的MASI 評分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且治療組對MASI評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明柴胡桂枝龍骨牡蠣湯治療肝郁氣滯型黃褐斑療效確切，其療效優于谷胱甘肽聯合維生素C治療，值得臨床進一步推廣應用。