表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑相關皮疹的中醫藥治療研究進展

林瑞婷， 林潔濤， 林麗珠

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，廣東廣州 510405）

2018 年全球癌癥統計數據顯示，我國癌癥發病率（380.4 萬/1 800 萬）與死亡率（229.6 萬/960 萬）均居全球第一[1]。2019 年1 月發布的我國統計數據結果顯示[1]，因癌癥而死亡者占居民全部死因的23.91%，癌癥已嚴重威脅國民健康，我國癌癥防控形勢嚴峻。分子靶向治療癌癥因其具有高度選擇性和低毒性等特點，現已成為精準治療惡性腫瘤的主要研究方向。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs，目前主要用藥有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等）通過抑制腫瘤細胞內表皮生長因子受體（EGFR）的激活和信號傳導，從而發揮抗癌作用，是目前治療癌癥的主要靶向治療藥。然而，EGFR-TKIs 同時也會影響皮膚角質化細胞的增殖、分化、遷移及黏附，激活炎癥反應，從而伴發多種皮膚不良反應[2]，其中以皮疹最為常見[3]。EGFR-TKIs相關皮疹不良事件的發生率高達15.5%～89.1%[4]，而相關皮疹不良事件可加重患者心理負擔，嚴重降低患者生活質量，進而影響患者的治療信心[5]。中重度皮疹患者多因不能耐受而選擇改變給藥方式、減少給藥劑量、間歇服藥或停藥，從而限制了該部分患者從靶向治療中的獲益[6]。由于EGFR-TKIs相關皮疹與普通皮疹發病機制不同，西醫目前只能對其采用對癥治療為主，仍缺乏有效的治療方案，臨床總體療效欠佳[7]。

EGFR-TKIs 相關皮疹在現代醫學中屬于“藥疹”，即藥物性皮炎，中醫學將其歸于“藥毒”“藥毒疹”等范疇。《素問》認為“痤瘡皆肺氣內郁所為”，反映了傳統中醫對皮疹的病機病位的初步認識。已有臨床研究及相關Meta 分析顯示，中醫藥干預能降低EGFR-TKIs 相關皮疹的發生率，有效緩解皮疹瘙癢、膿腫疼痛等不適癥狀，且不影響抗腫瘤療效，從而使患者的生活質量得到顯著改善[8-9]。以下對近年來中醫藥治療EGFR-TKIs相關皮疹的治則治法與臨床應用的文獻進行綜述，以期為中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的臨床實踐提供參考。

1 中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的治則治法探討

EGFR-TKIs 相關皮疹可歸于中醫“藥毒”范疇。 《素問·生氣通天論》的“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當風，寒薄為皶，郁乃痤”，指出了皮疹由風、濕、寒三邪郁于肌膚腠理所致。《醫方類聚》的“頭面者，諸陽之會，血氣既衰，則風邪易傷，故頭痛則生惡瘡，或生禿瘡，面上則有野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬”，提示“野黯、瘡痣、粉刺、酒渣之屬”乃因邪之所湊，其氣必虛。《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》認為“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風濕所乘；內熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”，說明皮疹的病位在肺，與脾胃相關，風、濕、熱是三大相關病理因素。結合文獻闡述及臨床表現特點，EGFR-TKIs 所致皮疹多因患者素體稟賦不足，風、熱、濕邪內侵，外加感受藥物特殊之毒，內外合邪所致。由此可見，本病內因在于稟賦不足、癌毒內蘊，同時外感藥物毒邪，風、熱、濕毒邪外達皮膚而致病。本病的病位在肺，與脾胃相關，故臨證多以“虛”“熱”“風”“毒”“濕”為辨證要點，以“清熱解毒”“疏風”“養陰”“涼血透疹”“扶正”等為治療要點。同時臨證時應辨證論治，分清虛實主次，判斷正邪盛衰，結合三因制宜，以達到扶正祛邪之目的。

1.1養陰清熱，疏風止癢中醫學中的“風”分為外風和內風。外風瘙癢可選用清輕的疏風藥物，內風瘙癢宜選用養血熄風藥物。林麗珠結合臨床經驗提出藥疹的主要病機是內為陰虛血燥生風而外有毒邪結聚，故治以養陰潤燥、祛風清熱，擬口服荊防四物湯辨證加減配合中藥外洗[10]。林洪生認為藥疹的根本病機當為陰虛內熱，基于此，林教授創制了自擬皮疹顆粒（赤芍、石斛、白鮮皮、防風和金銀花）以滋陰清熱、祛風止癢[11]。

1.2清熱利濕解毒為主花寶金認為，本病的主要病機為體虛致濕熱蘊郁，故臨床治療應以清熱利濕解毒為主，同時不忘調理中焦脾胃，并根據皮疹發病的不同程度進行辨證論治[12]。樸炳奎根據本病脾虛失運、濕熱蘊毒、熱入營血的病機特點，將本病分為風熱相搏、血熱發斑、濕熱發斑、毒熱發斑4個證型，以清解利濕為主要治療方法進行分型治療[13]。

1.3益氣養血扶正為主《素問》提出：“邪之所湊，其氣必虛”，又提出“治療必求于本”。解英教授認為靶向藥物相關皮疹的根本原因在于“正氣不足，氣血虧虛”，依據多年臨床經驗提出了“益氣養血，疏風清熱”的治療原則，并自擬芪防歸芍湯治療氣血虧虛型靶向藥物相關皮疹[14]。王瑞平教授總結多年的臨床經驗，強調治療本病應滋補脾肺、益氣養陰，并將益氣補虛貫穿藥疹的治療過程，故而采用自擬益肺方聯合吉非替尼治療晚期肺腺癌，以降低靶向藥物相關皮疹的發生[15]。

2 中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的臨床應用

鄧博等[9]在一項薈萃分析中納入了11項隨機對照試驗（RCT），共包括614 例患者。研究結果表明，中藥干預可明顯緩解EGFR-TKIs 相關皮膚毒性反應分級，明顯緩解患者中醫證候，改善患者生活質量，且不影響EGFR-TKIs 抗腫瘤療效。戚益銘[16]則納入了18 項RCT 進行中醫治法及用藥規律分析，結果顯示，EGFR-TKIs 相關皮疹的證型以風熱型、濕熱型、血熱型為多見，用藥頻數最高的分別是清熱藥、補虛藥、解表藥、利水滲濕藥，藥物出現頻次最多者為生甘草、金銀花。以下對近年來采用中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的臨床應用按中藥內治、中醫外治及中醫藥內外合治進行分類綜述。

2.1中藥內治臨床實踐證明，通過對個體化的針對性辨證施治，中醫藥內服在干預EGFR-TKIs相關皮疹中可取得較好的治療效果。陳舒怡等[17]觀察經方消風散治療30 例吉非替尼引起的痤瘡樣皮疹患者，通過辨證加減治療風熱型、濕熱型和血熱型等3種證型患者，結果顯示消風散可起到了免疫抑制、消除皮疹、控制表皮感染、止癢以及抗過敏作用。王學謙等[11]通過研究林洪生教授的自擬皮疹顆粒（由石斛、赤芍、八股牛、金銀花、防風等組成），發現運用具有滋陰清熱、祛風止癢功效的自擬皮疹顆粒治療的觀察組與運用硅油乳劑治療的對照組比較，在癥狀改善率和緩解時間上均有明顯優勢。消風散可疏風止癢、清熱除濕，其所治療的因風濕或風熱之邪引起的證候與吉非替尼所致皮疹相似。朱兆承等[18]將64 例經吉非替尼治療后出現皮疹的患者納入研究，比較了口服加味消風散（觀察組）和外用氫化可的松軟膏聯合紅霉素軟膏（對照組）治療2 個療程的療效，結果顯示，觀察組有效率明顯優于對照組。王瑞平教授認為中晚期肺癌的證型多為氣陰兩虛證，故自擬益肺方以滋補脾肺、益氣養陰，降低皮疹發生[15]。袁璐璐[19]研究了王瑞平教授的益肺方聯合吉非替尼應用于氣陰兩虛證的肺腺癌患者的療效，發現益肺方能降低藥物相關皮疹不良反應的發生率，減輕癥狀，改善患者生活質量。八寶丹膠囊（由牛黃、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七、麝香等藥物組成）是圍繞“藥疹”的基本病機“熱”與“毒”所研發的口服藥，具有清熱利濕、活血解毒之功效，陳碧茵等[20]將其應用于44 例EGFR-TKIs 相關皮疹的患者，結果發現八寶丹膠囊可明顯減輕皮疹癥狀及改善生活質量。荊防四物湯長于祛風清肺、涼血潤燥，主治風熱陰虛血燥之皮疹，邱賓[21]運用荊防四物湯加減口服治療30 例使用吉非替尼后出現皮疹的患者，結果顯示其能控制皮疹的發生率、降低皮膚感染率。

2.2中醫外治早在《理瀹駢文》就提到：“外治之理，即內治之理，外治之藥，亦即內治之藥，所異者法耳。”由此可知，外治法建立在內治法的理論基礎上，外治亦可有內治之良效。對于EGFR-TKIs 相關皮疹，外用藥物可直接透過體表的皮膚玄府腠理，通達經絡，直達臟腑及病所，從而調整機體的氣血陰陽平衡，以發揮療效。

彭艷梅團隊[22]歸納了EGFR-TKIs 相關皮疹的證型變化，認為其證型可分為初期風熱犯肺證、中期濕熱蘊肺證、后期陰虛血燥證，因此創制了以清熱解毒、利濕止癢為功效的外用藥止癢平膚液（主要由黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮等組成）。并在1 項納入201 例使用EGFR-TKIs 后出現痤瘡樣皮疹患者的隨機對照研究中，發現外用止癢平膚液可緩解皮疹和皮膚干燥瘙癢等癥狀。李陽等[23]認為抗腫瘤藥物屬于熱毒之物，能使風熱濕毒外發于肌腠顏面，故治則以清熱化濕祛風為主，自擬清熱解毒祛濕外洗方（金銀花、紫草、苦參、威靈仙等）煎湯外洗治療皮疹患者，結果顯示其有效率明顯優于對照組爐甘石洗劑。武惠麗等[24]以清肺熱、涼血解毒為治則，運用復方金銀花水煎液（金銀花、苦參）濕熱敷與夫西地酸乳膏進行聯合治療，結果顯示聯合治療組療效優于單純外用夫西地酸乳膏組。彭韻[25]認為皮疹因“脾虛瘀毒”而發病，中藥外敷可直達病所，促進腺體分泌，促使皮疹消失及潰瘍愈合，故在常規護理基礎上配合五味消毒飲外敷治療48 例口服厄洛替尼所致藥疹患者，獲得較好的療效。何哲浩等[26]認為本病在正虛邪實病機基礎上，常兼雜陰虛、內熱、血瘀、風熱、痰凝、濕熱等證候，以陰虛內熱多見，故外用具有清熱燥濕、活血祛風、止癢消炎功效的冰黃膚樂軟膏治療，結果顯示47 例EGFR-TKIs 相關皮疹患者經冰黃膚樂軟膏治療后其臨床癥狀和相關皮膚毒副反應得到有效緩解。

2.3內外合治法內服聯合外治，可強化對靶向藥物所致皮疹的臨床治療，是重要的治療手段。中醫藥聯合外治的方式主要涉及中藥煎液外洗或外敷、耳穴壓豆、西藥軟膏外敷等。張譽華等[27]觀察到靶向藥物治療后的肺癌患者以陰虛毒熱型為主要證型，故多采用清熱毒、養肺陰、清肺熱的治法對肺癌靶向藥物皮疹不良反應進行針對性治療。觀察過程中對40 例肺癌靶向藥物所致皮疹患者予養肺消疹方口服配合外用，結果表明內外聯合治療能有效改善患者中醫證候及生活質量。陳學武等[28]認為晚期腫瘤患者以瘀毒為主要病機，在針對藥疹病機的基礎上應結合疾病自身特點，采用清熱解毒之代表方五味消毒飲內服配合外用，不僅提高了臨床療效和保障了安全性，同時發現外周炎癥因子超敏C反應蛋白和白細胞介素6水平均明顯下降。李陸振等[29]認為，多數厄洛替尼靶向藥物相關皮疹患者因熱邪、風邪結于肌膚而發病，治療以疏風清熱為法，并觀察報道了中藥金銀花煎液內服與外洗兩者兼用對厄洛替尼相關皮疹的臨床療效，結果顯示金銀花內服與外洗兼用可明顯緩解皮疹。許進秀等[30]采用荊防敗毒散加味口服加外洗，配合耳穴治療服用吉非替尼或厄洛替尼的患者，取得了較好的協同減毒增效之功。黃挺等[31]將63 例EGFR-TKIs 相關皮疹的晚期非小細胞肺癌患者隨機分為2組，中醫治療組根據皮疹發展的不同階段及表現，共分風熱型（初期）、濕熱型（中期）、陰虛型（晚期）3種證型，分別予消風散、萆薢滲濕湯、沙參麥冬湯內服和中藥外洗，對照組單純予外涂紅霉素軟膏，經過6 周治療后，中醫治療組與對照組的有效率分別為78.13%、22.6%。蘇運[32]認為EGFR-TKIs 相關皮疹主要可從“風濕熱”“肺脾”“血”3 個方面論治，臨床采用消風散加味口服并外洗治療非小細胞肺癌EGFRTKIs 相關濕熱型皮疹，結果顯示患者證候積分得到明顯改善，優于鹽酸米諾環素膠囊口服配合紅霉素軟膏外用治療。許民宇[33]認為清熱解毒、涼血祛疹是藥毒的治療大法，故自擬“皮疹湯”（主要由紫草、徐長卿、黃芪、金銀花、蟬蛻、茜草根等組成）口服及外洗治療EGFR-TKIs 所致皮疹，結果顯示皮疹湯口服及外洗臨床療效確切且安全性較高。針對埃克替尼所致風熱型皮疹的患者，王云啟教授在銀翹散的基礎上自擬銀翹消疹方（主要由金銀花、連翹、荊芥、赤芍、蟬蛻等組成）以疏風止癢、清熱解毒，配合自擬外洗方四黃水（由黃芩、黃連、黃柏、大黃組成）以清熱解毒，周婷[34]據此觀察了該療法治療31 例埃克替尼所致風熱型皮疹患者的情況，研究結果表明銀翹消疹方聯合外洗四黃水具有較好的療效及安全性。

此外，祖國醫學認為“藥食同源”，飲食在疾病發生發展及管理中起著重要的作用。此類皮疹患者應注意飲食清淡，需進食易消化食物，同時，應禁辛辣煎炸、生冷油膩之品，避免攝入較多的刺激之品及蔥、姜、蒜、狗肉、羊肉等發物。周岱翰提出食療具有辨病與辨證結合、三因制宜、集防治養于一體等特點，強調辨證施膳是腫瘤全程管理中不可或缺的部分[35]。林麗珠教授建議根據靶向藥物相關皮疹的不同臨床特點，配合中藥膳食療法，如熱毒較盛者需治以清解熱毒、宣肺利水，可服用銀花茅根竹蔗水；濕毒較盛者，治以清熱祛濕解毒，可熬制烏蛇苡米湯[36]。曹洋[37]臨床治療本病患者時，常配合使用的食療方有土茯苓燉龜湯、紅絲線燉瘦肉湯、黃豆苦瓜排骨湯、茅根知母石斛飲等。

3 總結與展望

目前EGFR-TKIs 相關皮疹的西醫治療主要采用以抗生素為主的預防性治療，可減少3～4級毒性的發生。但EGFR-TKIs 相關皮疹并無自限性，長期服用抗生素顯然不是理想的治療手段。在中醫基礎理論及辨證論治原則的指導下，中醫藥治療對于EGFR-TKIs 相關皮疹療效明確且安全、經濟，無論內治法、外治法，還是內外合治法，均取得一定的療效，具有重要的臨床價值和研究價值。

但目前中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹尚未形成統一的共識，相關研究的數量有限且方法學不夠嚴謹，其結論可靠性有待提高。為提高中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的臨床療效，今后應逐步開展設計嚴謹的大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床研究，以獲取可信度較高的循證醫學證據，促進學界達成中醫藥治療EGFR-TKIs 相關皮疹的共識。本文獻分析顯示，現有的臨床研究納入對象多為使用第一代EGFR-TKIs（吉非替尼）的患者。第一代EGFR-TKIs 所致皮疹的嚴重性較輕，常在1 個月時間進入平穩期，所以療效顯著。而針對皮膚毒性較大的第二代EGFR-TKIs（阿法替尼）及第三代EGFR-TKIs（奧希替尼），目前仍缺乏證據，故需要進行相關臨床研究以驗證中醫藥治療的有效性。

《健康中國2030規劃綱要》提出，要“突出發揮中醫藥在治未病中的主導作用、在治療重大疾病中的協同作用，以及在疾病康復過程中的核心作用”[38]。近年來，隨著對中醫藥臨床重視度的提高，中醫藥治療腫瘤顯現出了較大的潛力，尤其是在減毒增效、改善癥狀、逆轉耐藥、調節免疫、提高生活質量、延長生存期等方面。因此，充分挖掘并發揮中醫藥的優勢，促進中醫藥協同取效是一個重要命題。在今后的EGFR-TKIs 相關皮疹的診療中，可合理聯合運用中醫藥與酪氨酸激酶抑制劑，發揮中醫藥對EGFR-TKIs 的減毒增效作用，以使患者臨床獲益。