消積飲治療肺癌的研究概況

瞿燕春， 張海波

（廣州中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤科，廣東廣州 510120）

消積飲是全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、廣東省名中醫劉偉勝教授治療肺癌的經驗方。劉偉勝教授臨床辨治肺癌，認為肺癌因虛所致，全身屬虛，局部屬實，為本虛標實之病，病機在于“虛”“痰”“毒”“瘀”，治療時采用辨證、辨病并結合對癥治療為法，以“消積飲”為基礎方[1-2]。消積飲以黃芪、補骨脂、云靈芝為君藥，協同扶助肺癌患者的正氣；以白花蛇舌草、蜈蚣、全蝎、莪術為臣藥，清熱解毒，活血破瘀散結，共同攻伐肺癌患者之邪毒；以大黃為佐藥，瀉熱通腸，逐瘀通經，涼血解毒，使熱毒痰瘀有出路；諸藥合方，兼顧扶正與祛邪[3]。近年來，臨床研究和基礎實驗研究均已證實消積飲可有效改善患者生活質量、預防復發轉移，抑制肺癌細胞的生長[4-6]。現將消積飲治療肺癌的臨床報道和療效機制研究進行綜述，以期為消積飲的臨床應用拓展及相關機制研究提供參考。

1 消積飲治療肺癌的臨床協同效應

1.1延長生存時間

1. 1. 1 消積飲的近期療效 張海波等[7]觀察了31 例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效，結果顯示，患者治療后的客觀緩解率[ORR；包括完全緩解（CR）與部分緩解（PR）的病例]為12.9%，疾病控制率[DCR；包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）與疾病穩定（SD）的病例]為83.8%，中位總生存時間（OS）為6.0 個月，1 年生存率為22.5%，疾病無進展時間（TTP）為4.0 個月。吳萬垠等[8]觀察46 例老年（年齡在60 ～80 歲）ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4 周期的療效，結果顯示，患者治療后的客觀緩解率為19.6%，疾病控制率為89.1%，中位生存時間為7.5個月，1年生存率為28.3%，疾病無進展時間為5.2 個月。柴小姝等[9]報道35例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者接受消積飲+華蟾素+長春瑞濱治療4周期的療效，結果顯示，患者治療后的客觀緩解率為14.3%，疾病控制率為88.6%，中位生存時間為7.0個月，1年生存率為28.6%，疾病無進展時間為5.0 個月。李柳寧等[10]將135 例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者按前瞻性單盲意向性分為消積飲組、化療組和綜合組，分別采用消積飲、化療+安慰劑、消積飲聯合化療治療，21 d 為1 個治療周期，共治療2 個周期。結果顯示，3 組的疾病控制率分別為51.1%、57.8%和84.4%。綜合組的疾病控制率明顯高于消積飲組和化療組（P＜0.05），但消積飲組和化療組的疾病控制率比較差異無統計學意義（P> 0.05）。盧君仁等[11]將112 例ⅢB/Ⅳ期的肺癌患者隨機分為3 組，分別采用消積飲、化療和消積飲聯合化療治療。結果顯示消積飲組的有效率[（CR+PR）/（CR+PR+SD + PD）× 100%]較化療組低（P< 0.05），而消積飲組的穩定率[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%]比化療組高，但差異無統計學意義（P>0.05）；消積飲聯合化療組的有效率比消積飲組和化療組均高，差異有統計學意義（P<0.05）；消積飲聯合化療組的穩定率高于消積飲組和化療組，差異有統計學意義（P<0.05）。韋海林[12]報道143例ⅢB/Ⅳ期表皮生長因子受體（EGFR）19 外顯子或21外顯子突變的非小細胞肺癌患者接受一線化療藥厄洛替尼（150 mg，qd）聯合消積飲（50 mL，bid）治療4周后的療效，結果顯示治療后患者的客觀緩解率為68.5%，疾病控制率為96.5%；19 外顯子和21 外顯子突變患者采用一線和二線治療后的客觀緩解率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.1.2 消積飲的遠期療效 韋海林[12]以回顧性單臂臨床觀察的方法對2011 年7 月至2017 年7 月接受一線化療藥厄洛替尼（150 mg，qd）聯合消積飲（50 mL，bid）治療的ⅢB/Ⅳ期EGFR 19 外顯子或21 外顯子突變的非小細胞肺癌患者的療效進行回顧性分析，結果顯示，患者的中位無進展生存期（PFS）為15 個月，中位總生存期（OS）為23 個月。亞組分析顯示，19 外顯子突變組與21外顯子突變組的中位無進展生存期分別為14 個月和13 個月，中位OS分別為24個月和25個月，2組比較差異均無統計學意義（P>0.05）；一線治療組與二線治療組無進展生存期分別為14個月和15個月，總生存期分別為24 個月和25 個月，2 組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。柴小姝等[13]將60 例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者在完成規定的化療周期后隨機分為治療組（消積飲治療）和對照組（空白對照），治療組給予消積飲維持治療，對照組隨訪觀察，結果顯示治療組和對照組的無進展生存時間分別為152 d 和76 d，而中位生存時間分別為193 d 和98 d，2組比較差異均有統計學意義（P=0.00）。金智慧[14]對2002 年1 月至2007 年12 月間的78 例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌病例進行回顧性分析，其中治療采用A 方案（西醫治療+中醫辨證治療）的患者29 例，采用B方案（西醫治療+中醫辨證治療+消積飲）的患者49 例。末次隨訪時間為2009 年11 月30日。結果顯示2組的中位生存時間分別為11.9個月和15.2 個月，較當時文獻報道的接受西醫治療的ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者的中位生存時間延長。

1. 1. 3 消積飲的維持治療 柴小姝等[15]收集2008 年9月至2010年9月ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者52 例，其中鱗癌24 例、腺癌26 例、大細胞癌2 例。在完成規定的周期化療后1個月開始口服消積飲作為維持治療直至腫瘤進展，中位隨訪時間為12 個月。結果顯示鱗癌患者疾病控制率為54.2%（13/24），腺癌患者疾病控制率為30.8%（8/26），2 組比較差異有統計學意義（P=0.00）；鱗癌和腺癌患者的無進展生存期分別為5.1 個月和3.0 個月，2 組比較差異有統計學意義（P= 0.00）；鱗癌和腺癌患者的中位生存時間分別為6.4個月和3.1 個月，2 組比較差異有統計學意義（P= 0.00）。在上述基礎上，柴小姝[16]進一步設計隨機對照試驗，將60 例完成規定化療周期的ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌患者隨機分為2 組，治療組接受消積飲治療，對照組接受對癥支持治療，維持治療直至疾病進展。結果顯示治療組疾病控制率為76.7%，對照組疾病控制率為43.3%，2 組比較差異有統計學意義（P= 0.00）；治療組和對照組的無進展生存期分別為5.07個月和2.53個月，2組比較差異有統計學意義（P=0.00）；治療組和對照組總生存期分別為6.43個月和3.27個月，2組比較差異有統計學意義（P=0.00）。

1.2改善生存質量逯敏等[4]將72 例ⅢB/Ⅳ期非小細胞肺癌（NSCLC）患者隨機分為2組，治療組采用消積飲維持治療1個月，對照組接受對癥支持治療1 個月。治療前后應用肺癌生活質量測定量表V3.0（Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung，FACT-L）評估生活質量。結果表明消積飲治療組可以改善晚期NSCLC患者的生活質量，在改善患者功能狀況方面明顯優于對照組（P＜0.05）。林鉆[17]將入組的29 例EGFR 野生型ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者在完成一線化療后隨機分為2組，聯合組接受消積飲＋替吉奧治療，單藥組僅接受替吉奧治療，治療前后采集生活質量量表EORTC-QLQ-C30 和FACT-L量表的評分。結果表明，聯合組患者治療前后EORTC-QLQ-C30 的整體生活質量量表及角色、情緒、社會功能維度的評分差異有統計學意義（P＜0.05）；單藥組患者治療前后生活質量的評分差異無統計學意義（P＞0.05）。聯合組治療前后的FACT-L量表的情感狀況、肺癌特異模塊等維度的評分差異有統計學意義（P＜0.05），而單藥組治療前后FACT-L量表的各維度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，聯合組與單藥組的FACT-L量表軀體狀況、情感狀況、肺癌特異模塊的評分及EORTC-QLQ-C13 整體量表評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。張運濤[18]將40 例ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者分為2 組，對照組20 例接受2 個療程的化療+消積飲（100 mL/d）治療，試驗組20 例接受2 個療程的化療+消積飲（100 mL/d）+CIK細胞免疫治療，每周期治療前和治療結束后對患者進行評估，治療后1個月進行全面評價。結果顯示，2組治療前后臨床癥狀積分比較差異均有統計學意義，說明消積飲配合CIK細胞免疫可有效改善非小細胞肺癌患者的臨床癥狀。洪宏喜等[19]對消積飲進行拆方研究，將消積飲拆分為3組，治療A組施以“健脾補腎+化瘀解毒法”湯藥，治療B組施以“健脾補腎法”湯藥，治療C組施以“化瘀解毒法”湯藥，每日1劑。連服3個月后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》按癥狀輕、中、重分為3 級。各單項癥狀計分之和即為該患者的臨床癥狀總積分。結果顯示，治療后3組患者的臨床癥狀積分均有不同程度的下降，其中A 組的臨床癥狀積分下降較B組及C組明顯，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

1.3抑制復發轉移劉宇龍[5]將肺癌根治術后的78 例患者分為消積飲組、化療組、消積飲聯合化療組。結果提示消積飲組、化療組、消積飲聯合化療組的復發率分別為26.67%（4/15）、25.81%（8/31）、18.75%（6/32），3 組比較差異無統計學意義（P>0.05）；3組的轉移率分別為60.00%（9/15）、58.06%（18/31）、46.88%（15/32），3 組比較差異無統計學意義（P>0.05）。

2 消積飲治療肺癌的作用機制

2. 1細胞毒作用柴小姝等[20]采用新型四唑鹽（MTS）比色法觀察高、中、低濃度含藥（消積飲）血清對人肺癌細胞株A549 的細胞毒作用，結果發現3 組濃度的含藥血清均對人A549 細胞增殖有明顯抑制作用（P＜0.01），提示消積飲具有一定的細胞毒作用，可抑制肺癌細胞生長。

2.2對細胞周期的影響盧君仁、劉宇龍等[21-22]均發現消積飲能夠降低小鼠Lewis 肺癌細胞cyclinD1的表達，影響細胞周期G1/S調控點，進而將肺癌細胞阻滯于G0、G1期，使其不能進入S期，從而抑制其DNA的復制。增殖細胞核抗原（PCNA）是DNA 多聚酶δ 的輔助因子，與細胞周期調控密切相關，并與DNA 修復相關的DNA 合成有關，可以反映細胞增殖活性；RB蛋白是G1/S期調控點的中心因素，是細胞分化和細胞周期中重要的轉錄調節因子，它可以抑制細胞從G1 期進入S 期，從而抑制細胞的增殖，誘導細胞調亡[23-24]。梁朝暉等[25]證實消積飲可抑制PCNA蛋白表達，降低DNA多聚酶δ 活性，進而抑制腫瘤細胞DNA 的合成；同時調控RB蛋白去磷酸化，上調其蛋白表達，影響細胞周期G1/S 調控點，干擾腫瘤細胞的DNA 合成，進而抑制腫瘤。柴小姝等[26]發現消積飲可以下調PCNA蛋白表達，且可以協同長春瑞濱增強此作用，進而抑制小鼠Lewis肺癌細胞的生長增殖。

2.3抗血管生成有研究表明，循環血管內皮細胞（CECs）的數量變化可反映血管內皮受損程度，是直接反映活體血管內皮損傷的標志物[27]。何春霞等[28]發現消積飲能通過下調CECs 達到抗NSCLC 血管生長的作用。血管內皮生長因子（VEGF）是目前已知作用最強、最具特異性的促血管生成因子。李柳寧、李倩等[29-30]證實消積飲可以在一定程度上降低NSCLC 患者血清VEGF 的表達，這可能是消積飲抑制肺癌侵襲轉移的機制之一。李柳寧等[29]還對消積飲進行拆方研究，發現組方中化瘀解毒法的抗血管生成作用更強。

2.4誘導細胞凋亡汪波等[31]應用原位末端標記（ISEL）技術進行凋亡細胞檢測，結果發現消積飲治療組的細胞凋亡指數明顯低于生理鹽水組（P<0.01），而略高于替加氟組（P>0.05），推測消積飲可以通過誘導細胞凋亡而發揮抗癌作用。Chao X S（柴小姝）等[32]發現消積飲含藥血清可以抑制Akt的磷酸化，上調Bad 和caspase-9 的表達，進而誘導人肺癌A549細胞凋亡。

2.5抑制細胞增殖Zhao S Y（趙順玉）等[6]通過體內外實驗發現消積飲可促進AMPKa（腺苷酸活化蛋白激酶）磷酸化，下調特異性蛋白（SP1）表達，進而抑制下游DNMT1（DNA 甲基轉移酶1）表達，恢復抑癌基因的表達。此外消積飲還可以通過抑制在非小細胞肺癌中過表達的EZH2來抑制肺癌細胞的增殖[33]。Wu J J 等[34]證實消積飲通過激活erk1/2介導的lncRNA，抑制HOTAIR 和SP1 蛋白表達，進而降低EP4 基因的轉錄和蛋白表達來抑制NSCLC 細胞的生長；同時消積飲還可以通過調控HOTAIR/SP1 和EP4 信號通路來增強吉非替尼對肺癌細胞的抑制作用。另外，Wu J J等[35]還發現消積飲可以通過降低基因PVT1 的lncRNA，增加miR181a-5p 的表達來抑制SP1 的表達，并通過PVT1和miR181a-5p相互作用降低SP1的表達，進而抑制NSCLC 細胞生長；同期體內實驗證實消積飲和順鉑表現出協同效應，消積飲可通過對PVT1、miR181a-5p 和SP1 表達的調節作用增強順鉑的抑瘤作用。

3 結語

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。綜述分析已證實中醫藥可改善患者臨床癥狀，調節免疫功能，提高生活質量，延長帶瘤生存時間，與西醫治療結合可實現協同減毒增效效應[36]。消積飲是劉偉勝教授專注肺癌治療多年的經驗總結效驗方。本文通過對1992 年至今的有關消積飲治療肺癌的相關臨床研究和實驗研究文獻的分析表明，消積飲單獨或與西醫聯合治療可協同提高患者的近期及遠期療效，抑制腫瘤的復發轉移，改善患者的生活質量。但因現有臨床研究的設計大多不夠嚴謹，且病例數較少，缺乏大樣本隨機雙盲對照研究為消積飲的療效判定提供更有力的循證醫學證據。同時，消積飲抗腫瘤的作用機制尚未完全明確，故今后有待更深入的機制研究為消積飲在抗腫瘤的臨床應用方面提供依據。