桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療兒童抽動障礙的療效觀察

葉園園， 伍紫炫， 余德釗

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第五臨床醫學院，廣東省第二中醫院，廣東廣州 510095）

抽動障礙（tic disorders，TD）是一種復雜的神經精神障礙，特征為突發重復的、陣發性、不自主動作或發聲，其涉及到多處離散肌群的抽動[1]。TD患兒可能因主觀癥狀或者情緒問題（如反應性抑郁焦慮和癥狀）等不適而被社會孤立或歧視，嚴重影響其身心健康和生活質量[2]。據2016年發布的一項中國TD 兒童薈萃分析表明，我國TD 總患病率為6%，發病年齡主要集中在8～9歲，并且由于中國人口眾多，TD疾病負擔較大[3]。治療方面，現代醫學的藥物治療和心理治療均不能完全改善癥狀，且存在藥物治療副作用較大、根治率較低等問題[4]；而一些諸如反復經顱磁刺激的非侵入性技術，雖然對TD產生了積極效果，但高昂的價格限制了其在臨床上的廣泛應用[5]。既往研究[6]表明，中醫藥在治療小兒抽動障礙方面具有一定優勢。廣東省兒科名中醫余徳釗教授認為，該病的發病，肝風是根本，脾壅與肺熱是重要的誘因，故其治療思想為“肝脾肺同調”，以“調肝疏脾清肺”為治則，采用自擬的桑葉鉤藤湯治療TD，臨床上常可取得令人滿意的療效。同時，耳穴貼壓被認為是一種中醫治療抽動障礙的非藥理和低風險療法[7]。因此，本研究采用隨機對照試驗方法，進一步觀察桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療兒童TD的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年12月～2019年12月廣東省第二中醫院兒科收治的60例TD患兒作為研究對象。按就診先后順序，采用隨機數字表將患兒隨機分為觀察組和對照組，每組各30 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過廣東省第二中醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷和分類標準 參照《精神疾病障礙診斷手冊》第5 版（DSM-V）中有關抽動障礙診斷[9]：①運動性抽動：突發咧嘴眨眼等面肌及頸肩四肢等部位肌肉的不自主抽動；②發聲性抽動：突發呻吟吼叫等異樣發音。此外，還可根據發病頻率及病程長短分為短暫性抽動障礙（TTD）、慢性抽動障礙（CTD）、抽動穢語綜合征（TS）等3種類型。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫兒科臨床診療指南·抽動障礙》[10]。①有頭、面、四肢、身體抽動或穢語連連等主要癥候；②可伴煩躁易怒、面黃納呆及眠差易驚等次要癥候；③舌質淡紅或紅，苔薄白或偏黃膩，脈弦或弦細滑。

1. 3納入標準①符合上述TD 的中西醫診斷標準；②年齡在6～17歲；③依從性高，且監護人同意其參加本項研究并簽署知情同意書的患兒。

1.4排除標準①依從性欠佳的患兒；②肝豆狀核變性、肌陣攣癲癇、舞蹈病，或由藥物引起的錐體外系癥狀及病毒感染性腦炎患兒；③患有心、腦、肝、腎等內科嚴重疾病的患兒；④過敏體質及對本研究藥物成分不耐受的患兒。

1.5治療方法

1.5.1 觀察組 給予桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療。①中藥治療。桑葉鉤藤湯的組成：桑葉10 g，鉤藤10 g，菊花10 g，僵蠶5 g，蟬蛻5 g，黃芩5 g，柴胡5 g，蠶砂5 g，葫蘆茶5 g，連翹5 g，陳皮5 g，甘草5 g。所有中藥均由廣東省第二中醫院中藥房提供。常規煎煮2次，將2次煎液混合并濃縮至200 mL 后分2 次服用，每次100 mL。②耳穴貼壓治療。選取肝、脾、腦、交感、心、神門、皮質下等耳內穴位并以王不留行籽貼壓于相應穴位，囑監護人輔助患兒按壓刺激每穴每次2～3 min，每日3～5次。強度以輕刺激量即可，每隔2 d換藥1次，兩耳交替進行。

1.5.2 對照組 給予鹽酸硫必利片治療。用法：鹽酸硫必利片（江蘇恩華藥業集團有限公司生產，批準文號：國藥準字H32025477；規格：0.1 g/片），口服，劑量為5 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過500 mg·d-1，分早晚2 次服用。病情控制后，劑量逐漸減少。

1.5.3 療程 2組患兒均以4周為1個療程，共治療3個療程，療程結束后評價療效。

1.6觀察指標及療效判定

1. 6. 1 耶魯綜合抽動嚴重程度量表（Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS）評分 該量表由美國耶魯大學兒童研究中心制定[10]，共包含三部分內容：第一部分為抽搐的主要部位和形式；第二部分為抽動癥狀評分，包括次數、頻率、強度、復雜性及對正常行為的干擾等5個維度（每個維度評分0～5分，總分為25分）；第三部分為總體缺損評分（評分在0～5之間，總分為50分）。觀察2組患兒治療前后YGTSS評分及抽動癥狀評分的變化情況。

1. 6. 2 中醫癥候評分 參照文獻[11]。主癥包括：眨眼皺眉、聳鼻咧嘴、清喉言穢、聳肩搖頭、甩臂動腿；次癥包括：煩躁易怒、面黃納差、眠差易驚。主癥和次癥均按無癥狀、僅有此癥狀、癥狀時有發生、癥狀頻繁發生等4個等級分別評為0～3 分。主癥共計15 分，次癥共計12 分。觀察2組患兒治療前后主癥評分和次癥評分的變化情況。

1.6.3 療效判定標準 根據治療前后YGTSS評分計算減分率（score-reducing rate，SRR）：SRR=（治療前YGTSS 評分－治療后YGTSS 評分）/治療前YGTSS 評分×100%，并以SRR 作為療效評價指標。治愈：隨訪3 個月，癥狀完全消失且無復發，SSR ≥95%；顯效：隨訪3 個月，癥狀明顯改善，67%≤SSR＜95%；有效：癥狀有所改善，33%≤SSR＜67%；無效：癥狀無改善甚或加重，SSR＜33%。總有效率=（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.6.4 不良反應情況 觀察2 組患兒治療過程中的不良反應發生情況，評價2組的安全性。

1.7統計方法采用SPSS 23.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數± 標準差（x±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

表1 2組抽動障礙患兒治療前后YGTSS評分比較Table 1 Comparison of YGTSS scores in TD children of the two groups before and after treatment （±s，分）

表1 2組抽動障礙患兒治療前后YGTSS評分比較Table 1 Comparison of YGTSS scores in TD children of the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

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表2 2組抽動障礙患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較Table 2 Comparison of the scores of tic symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表2 2組抽動障礙患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較Table 2 Comparison of the scores of tic symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2 結果

2. 1 2組患兒基線資料比較觀察組30 例患兒中，男26 例，女4 例；平均發病年齡（9.12±3.67）歲；平均病程（13.85 ± 7.75）個月；疾病類型：TTD 13例，CTD 12例，TS 5例。對照組30例患兒中，男24例，女6例；平均發病年齡（8.73±2.54）歲；平均病程（12.52 ± 9.43）個月；疾病類型：TTD 15 例，CTD 10 例，TS 5 例。2 組患 兒的性別、年齡、病程、疾病類型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患兒的基線特征基本一致，具有可比性。

2. 2 2組患兒治療前后YGTSS評分比較表1 結果顯示：治療前，2組患兒YGTSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2組患兒的YGTSS 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），其中觀察組表現為逐漸降低趨勢，而對照組表現為先降低后升高趨勢；組間比較，治療1個療程后，觀察組的YGTSS 評分高于對照組（P＜0.05），但治療2～3個療程后，觀察組的YGTSS評分均低于對照組（P＜0.05）。

2.3 2組患兒治療前后各項抽動癥狀評分比較表2結果顯示：治療前，2 組患兒的抽動次數、頻率、強度、復雜性和對正常行為的干擾等各項抽動癥狀評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3 個療程后，2 組患兒的抽動次數、頻率、強度、復雜性和對正常行為的干擾等各項抽動癥狀評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 2組患兒治療前后中醫主癥評分和次癥評分比較表3 和表4 結果顯示：治療前，2 組患兒的中醫主癥評分和次癥評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后各觀察時點，2 組患兒的中醫主癥評分和次癥評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低幅度均大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組抽動障礙患兒治療前后中醫主癥評分比較Table 3 Comparison of the scores of primary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表3 2組抽動障礙患兒治療前后中醫主癥評分比較Table 3 Comparison of the scores of primary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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表4 2組抽動障礙患兒治療前后中醫次癥評分比較Table 4 Comparison of the scores of secondary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

表4 2組抽動障礙患兒治療前后中醫次癥評分比較Table 4 Comparison of the scores of secondary TCM symptoms of TD children in the two groups before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.5 2組患兒臨床療效比較表5結果顯示：治療3 個療程后，觀察組的總有效率為96.7%（29/30），對照組為83.3%（25/30）；組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.6不良反應情況治療過程中，對照組有3 例患兒出現嗜睡、頭暈等不適，觀察組均未見不良反應情況發生。

表5 2組抽動障礙患兒臨床療效比較Table 5 Comparison of the therapeutic effect in TD children of the two groups [例（%）]

3 討論

抽動障礙（TD）在中醫方面屬于“慢驚風”等范疇。《黃帝內經》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”，由此可知，其病位在肝，病機為肝風上擾。現代兒童面臨學業壓力過大、家庭教育過于嚴苛以及受父母不良情緒影響等諸多因素，使得小兒心情不暢，肝郁氣結[12]。正如《靈樞·本神》所言：“愁憂者，氣閉塞而不行”及《格致余論》所言：“氣有余便是火”[13]，肝火內擾，損傷陰血，筋脈失濡，造成肝風內動之征，故見抽動頻繁有力，穢語連連。臨床上我們發現，TD 患兒常兼有腹脹、不思食等，結合小兒脾胃素弱和乳食不知自節、脾胃易傷的特點，余徳釗教授認為此為土氣不疏、土虛木亢而產生的脾虛蘊熱之象。同時，由于嶺南地區兒童體質多虛多濕，常出現發熱、咳嗽等風邪犯肺癥狀，外邪與內濕相夾而導致呼吸道反復感染，從而引起TD患兒抽動癥狀的加重或復發。基于此，余徳釗教授認為，因小兒肺臟嬌嫩，寒溫不知自調，肺衛易損，復感風溫外邪后，外風引動內風而導致抽動反復。此觀點與既往研究已證實的“TD 患兒與感染鏈球菌后的自身免疫反應相關”觀點不謀而合[14]。因此，TD 的病機可概括為：肝風是根本，脾壅與肺熱是重要的誘因，進而導致其病情的反復難愈。故余徳釗教授認為治療應求其本，“肝肺脾并調”是其主要治則。

耳穴貼壓是臨床常用的中醫特色療法，能刺激并增強迷走神經的傳入沖動，降低去甲腎上腺素等興奮性神經遞質水平，調節多巴胺、血清素和γ-氨基丁酸等中樞神經遞質的含量，進而起到鎮靜止抽、緩解焦慮等功效[15]。近年來，由于耳穴貼壓具有簡便、易學、安全、價廉等特點，常被用于TD 患兒的輔助治療，結果顯示其療效甚佳[16]。刁本恕教授根據多年臨床經驗，認為兒童TD 采用內外治法配合療效甚好，不應拘泥于單一療法[17]。

余徳釗教授經過長期的臨床探索，自擬了肝脾肺同調的經驗方桑葉鉤藤湯，對嶺南TD患兒消除癥狀療效甚佳。方中桑葉、鉤藤皆可清肝疏風、平肝止痙，互為君藥，而前者善散風熱泄肺熱，后者功偏清熱平肝，二者相配外風可散，內風得平，共奏祛風疏邪之功效。臣以菊花，與君藥桑葉配伍可清肺熱以達平肝之效，使金水充足以制木旺。此外，余徳釗教授認為TD患兒常由外風誘發而引動肝風上逆，故取桑葉、菊花輕揚之性，以達清利頭目之效。蟬蛻可散風熱祛內風而止痙，僵蠶善治小兒慢驚及痙攣挾熱，兩藥均入肺肝二經，氣味俱薄，輕浮而升，治療外風客喉、肝風內動所致發聲性抽動療效甚佳。黃芩苦寒清熱，得柴胡以條達肝氣，既可清肝經之火熱，又可防苦寒降泄之太過，使肝氣之郁化于無形而火邪無復存在。蠶砂屬火性燥，祛風化濁除濕，葫蘆茶善清脾胃之蘊熱，共奏利濕疏土之功效；又因肝氣久郁化火，母病及子，故連翹可清心肝之火、達安神之效；陳皮可佐制諸藥過于寒涼，防礙脾運化。此四味互佐，既可增該方清肝疏脾之效，又不致寒涼傷陽之嫌。炙甘草調和諸藥，為使藥。全方合用，可輕清上逆之肝風，使得氣郁化火的TD患兒肝調、脾疏、肺清而動止。

現代醫學認為，TD 可能是鏈球菌抗體與神經元抗原發生交叉反應，引起患者基底神經節和大腦皮層神經元的多巴胺受體的失調，進而產生持續性的神經炎癥所致[18]。此外，鏈球菌感染可通過選擇特定的細菌菌株，令TD患兒的腸道微生物群失穩，從而使機體處于促炎狀態，并刺激神經元而加重抽動。一項研究證實了“神經系統疾病患者存在腸道生物失調”的觀點，并提出了“腸腦軸”概念作為神經炎癥的來源[19]。可見兒童TD 的發生與腦神經失調、腸菌群紊亂、自身免疫降低后感染鏈球菌等有關。從現代藥理來看，本方可從以下3個方面發揮療效。一是調節腦神經。鉤藤的有效成分鉤藤生物堿可作為多巴胺受體拮抗劑，發揮調節中樞，保護神經細胞，抗肌肉抽搐痙攣作用[20]；其與含抗神經炎及抗氧化的乙酰多巴胺二聚體成分的蟬蛻[21]和對神經系統有營養保護作用的僵蠶[22]合用而組成的復方治療小兒抽動癥有確切療效[23]。二是調節腸道。葫蘆茶在抗炎、保肝、抑菌的同時亦可改善消化代謝[24]；陳皮中的多甲氧基黃酮物可通過控制HNF4-α 表達水平以及上調claudin-7 的表達水平來維持腸黏膜屏障的完整性[25]。三是抗炎和提高免疫。桑葉提取物新綠原酸可介導AMPK/Nrf2 信號通路以抵御鏈球菌引起的炎癥反應[26]；連翹酯苷可通過免疫細胞中的RLRs信號通路發揮抗炎作用，且可誘生α干擾素（IFN-α）參與免疫調節[27]；柴胡皂苷A 能下調NF-KB 信號通路，選擇性減弱肺中性粒細胞和單核細胞募集以發揮抗炎作用[28]。

本研究結果表明，隨著療程的延長，觀察組YGTSS評分逐漸降低，而對照組治療4周后迅速下降，隨后又開始回升，說明桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療TD的療效持續、穩定、可靠，鹽酸硫必利短期療效明顯但不穩定，由于TD易復發，重復或連續使用鹽酸硫必利易逐漸降低其療效。治療3 個療程后，2 組患兒的YGTSS 評分、抽動嚴重程度評分、中醫癥候評分均有不同程度的改善，且觀察組的改善作用均優于對照組。可見，觀察組對抽動障礙的治療涉及更多方面，不僅可以治療各類型抽動，還能緩解其伴隨癥狀如煩躁、納差等，使得TD 患兒反復、多變的臨床癥狀得以緩解。桑葉鉤藤湯在辨證論治基礎上肝脾肺同調，使得機體整體陰陽趨于平衡，而耳穴貼壓有助于鞏固療效、改善預后。本研究結果表明，該療法具有療效顯著、價格低廉、不良反應少等諸多優勢。

綜上所述，桑葉鉤藤湯配合耳穴貼壓治療兒童抽動障礙，可能與調節TD患兒的腦神經、穩定患兒的腸道菌群、提高患兒的免疫及抗炎機能等有關，從而能更加穩定有效地改善TD患兒抽動癥狀，降低YGTSS 評分和減少不良反應發生。但本研究仍有其局限性，如觀察時間相對較短、樣本量相對較少，以及尚未涉及該療法的作用機制研究等。因此，確切的結論有待今后進一步深入研究。