中西醫結合治療克羅恩病臨床療效及安全性的系統評價與Meta分析

郭淳， 黃楚冰， 黃穗平， 張北平

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.南方醫科大學深圳醫院，廣東深圳 518110；3.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120）

克羅恩病（Crohn’s disease，CD）是一種病因尚不清楚的慢性非特異性炎癥性疾病，其發病率在過去30 年中，年增長率為4%～15%[1]。克羅恩病的病變多累及回腸末端和鄰近結腸，臨床上以腹痛、腹瀉、體質量下降、腹部包塊、瘺管形成和腸梗阻為特點，可伴有發熱等全身表現以及關節、皮膚等腸外表現[2]。目前尚無有效的對因治療方法，主要的對癥治療藥物有5-氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑和生物制劑等[3]，這些藥物可以誘導并維持癥狀緩解，但長期使用易產生依賴性，且副作用較明顯；后期若采用手術，術后復發率可高達28%[4]。克羅恩病雖為現代疾病，但與祖國醫學的“泄瀉”“痢疾”“腸癰”等相似。近年來，采用中醫藥治療克羅恩病的報道較多，且顯示中西醫結合治療可顯著提高療效，緩解西藥帶來的副作用，未見明顯不良反應。為進一步明確中西醫結合治療克羅恩病的有效性及安全性，本研究采用循證醫學的系統評價方法對中西醫結合治療克羅恩病的療效及安全性進行評價，以期為臨床決策提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索中文文獻的獲取通過檢索中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）數據庫，英文文獻的獲取通過檢索PubMed、Cochrane Library及Embase數據庫，檢索時間均為各庫建庫時間至2020年2月。中文檢索詞：“克羅恩病”“中醫”“中藥”“中西醫結合”。英文檢索詞：“Crohn’s disease”“Crohn’s enteritis”“integrated Chinese and western medicine”“integrative medicine”“medicine，Chinese traditional”“randomized control trial”。根據不同數據庫，采用主題詞與自由詞結合方式進行檢索，檢索策略通過多次預檢索后確定。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①研究對象：納入文獻中的研究對象為符合診斷標準的克羅恩病患者。②研究類型：為隨機對照試驗，無論是否采用盲法及分配隱藏，語種為中文或英文。③干預措施：對照組采用符合指南的西藥口服，試驗組在對照組基礎上聯合中藥口服進行干預；④結局指標：臨床療效總有效率，克羅恩病疾病活動指數（CDAI）評分，血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，以及復發率、不良反應發生率。臨床療效總有效率參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[5]，臨床療效分為臨床緩解（臨床癥狀消失，內鏡、影像學檢查顯示潰瘍、炎癥好轉，或CDAI 評分＜150 分）、有效（臨床癥狀好轉，或CDAI評分下降≥70 分）、無效（臨床癥狀、內鏡、影像學檢查顯示病變無改善，或CDAI＞150分，減少未達上述指標。若CDAI增加70分以上為惡化或復發）。總有效率（p）=（N臨床緩解+N有效）/N總例數×100%。

1.2.2 文獻排除標準 ①非隨機對照研究；②綜述、個案報道、動物實驗類文獻；③試驗組在干預措施的基礎上采用其他中醫療法，如針刺、艾灸、中藥灌腸等；④重復發表、數據不完整或無法提取數據的文獻。

1.3文獻篩選及資料提取由兩名檢索人員獨立完成。首先瀏覽文獻的文題和摘要，篩選可能合格的文獻閱讀全文，判斷是否符合納入排除標準，并交叉核對納入文獻全文。遇有分歧由第三位研究人員協助解決。提取資料主要包括：①一般資料：文獻題目、研究者、研究單位、發表日期和文獻來源。②研究類型、研究方案、干預措施、結局指標等。③研究方法學質量資料。

1.4偏倚風險評估采用Cochrane 系統評價的偏倚風險評估工具對納入研究進行評價，內容包括選擇偏倚（隨機序列的產生、分配隱藏）、實施偏倚（對研究者和受試者施盲）、測量偏倚（研究結局盲法評價）、隨訪偏倚（結局數據的完整性）、報告偏倚（選擇性報告研究結果）、其他偏倚等6 個方面。評價結果分為“高風險”“低風險”“不確定”共3個風險等級。

1. 5統計方法采用Cochrane 協作網提供的Revman 5.3 軟件進行Meta 分析。首先用卡方檢驗與I2分析各研究間的統計學異質性，當各研究間不存在統計學異質性時（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應模型。反之，說明各研究間存在統計學異質性，對主要結局指標先進行亞組分析及敏感性分析，在排除方法學異質性后再選擇隨機效應模型進行Meta 分析。本次觀察指標包括連續變量和二分類變量，分別采用均數差（mean difference，MD）、相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%可信區間（CI）。假設檢驗采用U檢驗，用Z值和P值表示，檢驗水準α=0.05，P＜0.05 時表示試驗組與對照組之間的差異有統計學意義。Meta 分析的結果以森林圖呈現，當納入文獻數≥10 時，采用漏斗圖進行發表偏移評價。

圖1 中西醫結合治療克羅恩病的文獻檢索與篩選流程圖Figure 1 Flow chart for literature retrieval and screening of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

表1 納入的中西醫結合治療克羅恩病的研究的基本特征Table 1 General data of the included trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease （±s）

表1 納入的中西醫結合治療克羅恩病的研究的基本特征Table 1 General data of the included trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease （±s）

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2 結果

2.1文獻檢索結果初步篩選得到文獻1 711篇，通過閱讀摘要和全文并進一步篩選，最終共納入18項研究[6-23]，均為隨機對照研究，且均為中文文獻。18 項研究共涉及1 259 例患者，其中采用中西醫結合治療的患者632 例，采用西藥治療的患者627 例。文獻檢索與篩選的流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

2.2納入文獻的偏倚風險評估所納入的18項研究中，5 項研究采用隨機數字表法[8-10，15-16]，其余13 項研究僅提及隨機分組，未說明具體方法，所有研究均未提及分配隱藏方案；1項研究使用單盲法進行研究[12]，其余研究均未說明是否使用盲法；1 項研究采用專人統計數據[13]，其余研究均未說明是否采用盲法評價；2項研究說明脫落或失訪原因[9，23]，其余研究均無結局數據缺失。偏倚風險評估結果見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 13 項研究比較了2 組患者治療的總有效率，其中試驗組495 例，對照組490 例。各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2=80%），采用隨機效應模型。按試驗組西藥種類不同進行亞組分析，亞組1 為中藥+激素類藥物，亞組2 為中藥+氨基水楊酸制劑，亞組3 為中藥+其他藥物（免疫抑制劑、合并多類藥物）。結果顯示：亞組1 與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.10，95%CI（0.97，1.23），P=0.13]；亞組2 與對照組比較，差異無統計學意義[RR=1.12，95%CI（1.00，1.26），P=0.06]；亞組3總有效率高于對照組，差異有統

2.3.2 CDAI 評分 6 項研究比較了2 組患者治療后的CDAI 評分，其中試驗組186 例，對照組179 例。各研究間不存在異質性（P=0.82，I2=0%），采用固定效應模型。分析結果顯示MD =-21.86，95%CI（-26.44，-17.27），P＜0.000 01，2 組比較計學意義[RR =1.28，95%CI（1.14，1.43），P＜0.000 1]；總體效應分析顯示，中西醫結合治療克羅恩病的總有效率高于單純西醫治療[RR = 1.15，95%CI（1.06，1.24），P=0.001]，見圖4。差異有統計學意義，提示中西醫結合治療克羅恩病在降低CDAI評分方面優于單純西醫治療，見圖5。

（續表1）

圖2 納入的中西醫結合治療克羅恩病研究的總體偏倚風險評估結果Figure 2 Results for the risk of bias assessment of the overall included trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖3 中西醫結合治療克羅恩病的各項納入文獻的偏倚風險評估結果Figure 3 Results for the risk of bias assessment of each included trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

2.3.3 不良反應發生率 8項研究比較了2組患者治療不良反應的發生率，其中試驗組277例，對照組279 例。各研究間不存在異質性（P=0.68，I2=0%），采用固定效應模型。分析結果顯示RR =0.66，95%CI（0.42，1.03），P= 0.06，2 組比較差異無統計學意義，提示中西醫結合治療克羅恩病的不良反應發生率與單純西醫治療并無差異，見圖6。

2.3.4 復發率 3項研究比較了2組患者治療的復發率，其中試驗組75例，對照組75例。各研究間不存在異質性（P=0.79，I2=0%），采用固定效應模型。分析結果顯示RR=0.28，95%CI（0.11，0.71），P=0.007，2組比較差異有統計學意義，提示中西醫結合治療克羅恩病的復發率低于單純西醫治療，見圖7。

圖4 中西醫結合治療克羅恩病研究的總有效率的森林圖Figure 4 Forest plot for the total effective rate of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖5 中西醫結合治療克羅恩病研究的CDAI評分的森林圖Figure 5 Forest plot for CDAI scores of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖6 中西醫結合治療克羅恩病研究的不良反應發生率的森林圖Figure 6 Forest plot for adverse reaction rate of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖7 中西醫結合治療克羅恩病研究的復發率的森林圖Figure 7 Forest plot for recurrence rate of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

2.3.5 血紅蛋白（Hb） 6 項研究比較了2 組患者治療后的Hb（g·L-1）水平，其中試驗組255 例，對照組250 例。各研究間存在異質性（P= 0.000 9，I2= 76%），采用隨機效應模型。分析結果顯示MD=15.75，95%CI（11.47，20.03），P＜0.000 01，2組比較差異有統計學意義，提示經中西醫結合治療后的克羅恩病患者的血紅蛋白水平高于單純西醫治療，見圖8。

圖8 中西醫結合治療克羅恩病研究的血紅蛋白（Hb）水平比較的森林圖Figure 8 Forest plot for Hb level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

2.3.6 血小板（PLT） 6項研究比較了2組患者治療后的PLT（×109）水平，其中試驗組213 例，對照組178 例。各研究間存在異質性（P= 0.000 6，I2= 79%），采用隨機效應模型。分析結果顯示MD=-39.72，95%CI（-55.62，-23.81），P＜0.00001，2組比較差異有統計學意義，提示經中西醫結合治療后的克羅恩病患者的血小板水平低于單純西醫治療，見圖9。

2. 3. 7 C 反應蛋白（CRP） 10 項研究比較了2 組患者治療后CRP（mg·L-1）水平，其中試驗組380例，對照組375例。各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2= 98%），采用隨機效應模型。分析結果顯示MD =-5.05，95%CI（-8.28，-1.83），P= 0.002，2 組比較差異有統計學意義，提示經中西醫結合治療后的克羅恩病患者的CRP 水平低于單純西醫治療，見圖10。

2.3.8 紅細胞沉降率（ESR） 9項研究比較了2組患者治療后的ESR（mm·h-1）水平，其中試驗組290 例，對照組285例。各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2=92%），采用隨機效應模型。分析結果顯示MD =-6.93，95%CI（-9.39，-4.47），P＜0.000 01，2 組比較差異有統計學意義，提示經中西醫結合治療后的克羅恩病ESR 水平低于單純西醫治療，見圖11。

圖9 中西醫結合治療克羅恩病研究的血小板（PLT）水平比較的森林圖Figure 9 Forest plot for PLT level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖10 中西醫結合治療克羅恩病研究的C反應蛋白（CRP）水平比較的森林圖Figure 10 Forest plot for CRP level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖11 中西醫結合治療克羅恩病研究的紅細胞沉降率（ESR）水平比較的森林圖Figure 11 Forest plot for ESR level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

2.3.9 腫瘤壞死因子α（TNF-α） 5項研究比較了2 組患者治療后的TNF-α水平，其中試驗組240例，對照組238例。各研究間存在異質性（P＜0.000 01，I2= 93%），采用隨機效應模型。分析結果顯示MD=-1.54，95%CI（-2.12，-0.96），P＜0.000 01，2組比較差異有統計學意義，提示經中西醫結合治療的克羅恩病患者的TNF-α 水平低于單純西醫治療，見圖12。

2.4敏感性分析和發表偏倚評價對存在異質性的指標，采用去除單項研究法進行敏感性分析，逐一排除后分別行Meta 分析，結果顯示與未排除前比較，均未見明顯變化，提示分析結果較為可靠。總有效率及CRP 指標的漏斗圖分析結果顯示，圖中并不完全對稱，說明納入的研究存在一定的發表偏倚，見圖13、圖14。

圖12 中西醫結合治療克羅恩病研究的腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平比較的森林圖Figure 12 Forest plot for TNF-α level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖13 中西醫結合治療克羅恩病研究的總有效率漏斗圖Figure 13 Funnel plot for the total effective rate of the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

圖14 中西醫結合治療克羅恩病研究的C反應蛋白（CRP）水平漏斗圖Figure 14 Funnel plot for CRP level in the trials of integrated Chinese and western medicine for Crohn’s disease

3 討論

近年來，中醫治療克羅恩病取得了顯著療效。對克羅恩病的病因病機的認識總以脾腎虛損為基礎，常因外感六淫之邪、飲食不節、情志失調等因素誘發或加重[24]。水濕、痰濁、血瘀等為克羅恩病的病理產物，同時也是新的致病因素，貫穿于疾病的始終，故治療基于祛濕化濁、活血化瘀原則進行辨證論治。陳錦鋒[24]將克羅恩病分為濕熱內蘊、痰瘀互結、脾虛濕困、脾腎陽虛4 種證型，分別采用清熱化濕、行氣活血、健脾益氣、健脾溫腎等方法治療；新發或發作期的克羅恩病多見濕熱內蘊、痰瘀互結，病情好轉及緩解期可見脾虛濕困，脾腎陽虛大多見于疾病后期。趙延華等[25]將其分為濕熱內蘊、肝氣乘脾、氣滯血瘀、痰瘀互結、寒濕困脾、脾腎陽虛6種證型，治療以清腸化濕、化痰祛瘀、解毒扶正為主。

在常規西藥基礎上運用中醫藥治療克羅恩病已取得較好的療效并展示出良好的前景。本Meta分析共納入18 項有關中西醫結合治療克羅恩病療效對比的臨床試驗，分析結果顯示，對于克羅恩病患者，中西醫結合治療可明顯提高治療的總有效率、Hb 水平，降低復發率、CDAI 評分及PLT、CRP、ESR、TNF-α 水平，從而緩解患者全身癥狀，減輕腸道炎癥反應，進一步提高患者生活質量，且未增加不良反應發生率。

3. 1中西醫結合治療對營養指標的影響Hb 是反映克羅恩病患者營養狀況的指標，Hb 降低預示著疾病活動度增加。腸道黏膜炎癥引起的攝入減少和腸道失血可引起Hb降低。經中西醫結合治療后的克羅恩病患者的Hb 水平高于單純西醫治療組，提示中西藥聯合使用共同促進了腸黏膜的愈合，減少腸道失血，增強腸道吸收功能，改善了營養不良的情況，同時降低了炎癥的活動度。有學者認為，在消化能力降低、腸道吸收面積減少的狀態下，健脾養胃與培補中氣中藥的運用可改善患者營養狀態，對克羅恩病的治療和預后產生積極的影響[24]。中醫認為，“存得一分胃氣，便留得一分生機”，在克羅恩病的辨證治療中，健脾益氣為關鍵。

3. 2中西醫結合治療對疾病活動度的影響本Meta 分析顯示，經中西醫結合治療后的克羅恩病患者的PLT、CRP、ESR、TNF-α 水平均低于單純西醫治療組。李莉等[26]的研究發現，血瘀與克羅恩病的發病及復發從宏觀到微觀水平都顯示了密切的關系。故在常規西藥治療的同時，加用行氣活血中藥可取得良好的療效，這與本研究結果相符，由此說明中西藥聯合運用可有效減輕炎癥程度，并且降低血栓栓塞性疾病的風險。CRP、ESR是反映體內炎癥活動的敏感指標。邢世華等[27]發現清熱解毒類中藥的作用類似于抗生素，具有消炎解熱及調節免疫的功能。由此可見，中西藥聯合使用可降低CRP、ESR等炎癥指標，減輕腸道的炎癥程度。TNF-α 具有明顯的促炎作用，可誘導免疫應答反應，促進釋放細胞因子，改變腸黏膜通透性，削弱腸道的屏障功能，使炎癥反應進一步延續[28]。中西藥聯合使用可更有效抑制促炎因子的表達。現代藥理研究[29]表明，健脾益氣類中藥能對免疫應答反應進行調節，提高自然殺傷細胞識別自身細胞的能力。對克羅恩病患者在西醫治療基礎上使用中藥，可有效調控炎癥因子水平。

3.3中西醫結合治療的遠期效果本研究中，中西醫結合治療克羅恩病的不良反應發生率與單純西醫治療并無差異。這一結果表明加用中藥在明顯提高臨床療效的同時，未增加不良反應，安全性較高，值得臨床推廣應用。且中西醫結合治療組的復發率低于單純西醫治療，說明中西藥聯合治療可抑制克羅恩病患者過度激活的免疫反應，從而減輕克羅恩病腸道炎癥，達到緩解疾病的目的，對降低克羅恩病患者的復發率有一定的作用。但考慮到本次Meta 分析納入的研究對復發率的觀察較少，本結論還需要更多證據的支持，以明確中西醫結合治療對復發率的影響。

3.4研究局限性本次Meta 分析存在以下不足：①納入研究的文獻樣本量小、治療周期不一，可能造成觀察結果的差異；②所納入研究的研究方法學質量偏低，其中僅5項研究提及采用隨機數字表法進行分組，大多數研究未使用盲法，所有研究均未提及分配隱藏；③漏斗圖提示納入的研究存在一定的發表偏倚。為提高研究結論的可靠性，還需開展多中心、大樣本、高質量、方法科學的隨機對照試驗，以進一步驗證中西醫結合治療的有效性及安全性。