外用紅色諾卡氏菌細胞壁骨架治療宮頸持續高危型HPV 感染的臨床效果

黃紅香 顧建全 閆洪超

徐州醫科大學附屬醫院婦產科，江蘇徐州 221000

人乳頭瘤病毒（HPV）是感染人皮膚或黏膜的一種DNA 病毒，感染途徑為性接觸，是女性較常見的生殖系統感染性疾病[1-2]，其中高危型HPV 持續感染（如HPV-16 及18 型）是誘發女性生殖系統惡性腫瘤如宮頸癌的重要危險因素[3]，及時有效治療高危型HPV 感染對于降低宮頸癌發病率，提高女性身心健康至關重要[4]。重組人干擾素α-2b 是一種廣譜抗病毒藥物，可特異性結合靶細胞表面中的干擾素成分，降低HPV 復制與轉錄能力，抑制病毒蛋白的基因表達能力[5]，提高巨噬細胞和免疫淋巴的細胞活性，保護機體免疫力[6]。此外，重組人干擾素α-2b 可降低雌二醇與孕酮的合成，減少宮頸分泌物的形成，改善宮頸內環境，保證陰道的清潔性，加速組織損傷恢復進程[7]，是治療宮頸HPV 感染的主要藥物，但停藥后復發風險高[8]，因此亟需發現新的治療藥物。紅色諾卡氏菌細胞壁骨架（Nr-CWS）通過提升機體免疫力及提高宮頸表面組織的免疫抗性，可用于治療宮頸高危型HPV 感染，但尚未得到臨床廣泛驗證[9]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性納入2018 年6 月—2020 年1 月徐州醫科大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）婦產科收治的273 例宮頸持續高危型HPV 感染者，采用隨機數字表法將患者分為觀察組（n=136）及對照組（n=137）。觀察組年齡20～60 歲，平均（36.98±9.74）歲；對照組年齡20～60 歲，平均（35.59±10.94）歲。兩組患者年齡比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。納入標準：①HPV 的高危型DNA 檢測呈陽性；②年齡20～60 歲；③HPV 病史≥1 年；④液基薄層細胞學鏡片下見不典型鱗狀細胞（ASC）組織、低度鱗狀上皮內異常（LSIL）或炎癥癥狀[10]。排除標準：①合并生殖器官惡性腫瘤；②妊娠或哺乳期；③無法耐受本研究藥物治療；④合并其他系統疾病不適宜入組者，如嚴重肝腎疾病等[11]；⑤入組前接受過干擾素或免疫調節藥物治療。隨訪過程中觀察組失訪8 例，最終265 例入組。所有患者入組后均進行HPV 高危型DNA 檢測，明確感染HPV 亞型，具體分為HPV-16 型、HPV-16 合并其他多個亞型、HPV-18 型、HPV-18 合并其他多個亞型、HPV-18 合并HPV-16 型、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個亞型、單個其他高危亞型感染及多個其他高危亞型感染，在觀察組的樣本量分布為34、16、7、1、1、2、46、21 例，在對照組的樣本量分布為42、19、5、4、3、1、50、13 例，兩組各亞型感染情況比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，受試者入組前均簽署知情同意書。

1.2 藥物治療方案

觀察組：給予宮頸局部外用Nr-CWS（規格：60 μg/瓶，生產批號：201910010，遼寧格瑞仕生物制藥有限公司），給藥方式：暴露宮頸后在宮頸管表面制造微小性創面后將稀釋后的60 μg Nr-CWS 注入宮頸管并冷敷，確保藥物與患處充分接觸1 min 左右，隔日1 次，治療20 d。對照組：給予重組人干擾素α-2b 凝膠[規格：10 g/支（10 萬IU/g），生產批號：201903002，兆科藥業（合肥）有限公司]。給藥方式：通過一次性引導助推器將凝膠型藥物推送到宮頸部位，1 g/次，隔日1 次，連續治療3 個月。兩組患者給藥時間均在自然月經出血期結束3 d 后給藥，月經出血期間避免用藥及性行為，保證飲食清淡及休息充分。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 治療后3 個月和6 個月復查兩組患者HPV，分析兩組患者臨床療效，無效：HPV 持續陽性；有效：至少有1 種亞型HPV 轉陰；痊愈：所有HPV均呈陰性[12]。總有效率=（有效例數+痊愈例數）/總例數×100%。

1.3.2 不良反應 收集治療過程中出現白帶異常、特殊氣味、自覺腰腹疼痛、酸脹等情況。

1.4 亞組分組依據

將觀察組根據感染單個亞型及多個亞型不同分為單個亞型感染亞組及多個亞型感染亞組。將觀察組患者依據HPV 感染亞型分為HPV-16 型亞組、HPV-16合并其他多個亞組、HPV-18 型亞組、HPV-18 合并其他多個亞組、HPV-18 合并HPV-16 型亞組、HPV-18合并HPV-16 合并其他多個亞組、單個其他高危亞型亞組及多個其他高危亞型亞組。

1.5 統計學方法

數據處理采用SPSS 20.0 統計軟件，計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較

觀察組治療后3 個月及6 個月的總有效率均顯著高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1～2。

表1 兩組患者治療后3 個月臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組患者治療后6 個月臨床療效比較[例（%）]

2.2 單個亞型感染亞組與多個亞型感染亞組療效比較

觀察組單個亞型感染者87 例，多個亞型感染者41 例，其中單個亞型感染亞組（71.3%，62/87）與多個亞型感染亞組（80.5%，33/41）總有效率比較，差異無統計學意義（χ2=1.24，P > 0.05）。

2.3 觀察組HPV 各亞型療效比較

HPV-16 型亞組、HPV-16 合并其他多個亞組、HPV-18 合并其他多個亞組、HPV-18 合并HPV-16型亞組、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個亞組、單個其他高危亞型亞組及多個其他高危亞型亞組的總有效率均高于HPV-18 型亞組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。HPV-16 型亞組、HPV-16 合并其他多個亞組、HPV-18 合并其他多個亞組、HPV-18 合并HPV-16 型亞組及HPV-18 合并HPV-16 合并其他多個亞組的總有效率均高于單個其他高危亞型亞組、多個其他高危亞型亞組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療過程中不良反應發生情況比較

觀察組分泌物增多4 例，腰痛1 例，不良反應發生率為3.9%；對照組分泌物增多6 例，下腹墜脹2 例，不良反應發生率為5.8%。兩組治療過程中不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.53，P>0.05）。

表3 觀察組HPV 各亞型療效比較[例（%）]

3 討論

HPV 是一種具有雙鏈環狀結構的DNA 病毒，是女性中最常見的性傳播病毒[13]。現階段，HPV 基因型高達上百種，可誘發人體生殖道感染的病毒40 余種[14]，具體分為高危型與低危型，其中高危型HPV 是宮頸癌的主要致病因素[15]，且病毒感染程度與宮頸組織病變程度呈正相關[16]，嚴重威脅現代女性生存率[17]。全球范圍內每年約50 萬病例屬于宮頸癌新發[18]，積極預防及治療宮頸感染有利于降低宮頸癌發病率。現階段針對宮頸感染高危型HPV 病毒的治療措施較多，但臨床療效不盡理想，治療過程中存在潛在的生殖系統損傷[19-20]。

Nr-CWS 具備調節機體自我免疫能力，提升體細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞等細胞活性，誘導細胞中黏附分子-1、γ 干擾素與白細胞介素-1 等表達[21]，改善患者預后[22-23]。Nr-CWS 也具備治療女性生殖系統中HPV 感染的作用[24]，其機制與Nr-CWS 增強宮頸患處免疫力抑制感染加劇有關。本研究結果提示，與重組人干擾素α-2b 相比，Nr-CWS 治療后3 個月及

6 個月的總體有效率顯著提高。

Nr-CWS 在單個亞型感染療效與多個亞型感染療效比較整體無差異性，說明Nr-CWS 可廣泛應用于合并多種亞型HPV 感染；但亞組分析發現，Nr-CWS 對HPV-18 型感染的患者臨床療效較差，顯著低于其他亞型，提示用藥前明確HPV 亞型的重要性，對于HPV-18 感染的患者宜采取綜合治療手段。

Nr-CWS 并未增加臨床不良反應，分析原因可能是其作為局部用藥，每次取微量成分直接置于病變部位，維持陰道內環境穩態的同時不影響正常組織細胞[24-25]；且其用藥時間短、無明顯異物感，患者接受度高，但由于其用藥過程相對復雜，仍需開發給藥方便的劑型；同時隨訪時間短、觀察指標單一是本研究的局限所在，后續需結合陰道鏡及細胞學檢查進一步深入研究，提供更多Nr-CWS 對高危型HPV 感染患者的治療效果及預后信息。