基于數據挖掘探討孫世道教授治療特應性皮炎的用藥規律

馬 欣 張慧敏 丁佩軍

上海中醫藥大學附屬曙光醫院皮膚科，上海 201203

特應性皮炎（AD）是一種的慢性、復發性、炎癥性皮膚病[1]，屬中醫學“浸淫瘡”“四彎風”范疇[2]。在我國，AD 的發病率呈逐步上升趨勢[3]，其引起的瘙癢、睡眠障礙及其慢性遷延和反復發作的特征，嚴重影響患者個人及家庭的生活質量[3]。在本病的治療上，西醫以口服抗組胺藥及外用糖皮質激素為主要治療手段，抗生素、免疫調節劑、外用鈣調神經磷酸酶抑制劑等也對其有一定療效[4]。上述方法多能短期內緩解癥狀，但往往病情反復，長期療效欠佳[5]。近年來，臨床實踐證明中醫藥在AD 的防治上安全有效[6]。研究名老中醫辨治AD 的遣方用藥在探索本病的有效治療方法上具有重要意義。上海市名中醫孫世道教授（1938—2020 年）出生于上海，祖籍江蘇海門，1962 年畢業于上海中醫學院，師承中醫外科名家“夏氏外科”第五代傳人夏涵教授，從醫五十余載，對中醫外科各類疾病治療頗有心得，尤以診治各類皮膚疾病見長。孫世道教授臨診時病證結合，衷中參西，靈活辨證，內外兼治，在AD的診治上有其獨到的經驗與見解。本研究運用中醫傳承輔助系統軟件，采用關聯規則算法和復雜系統熵聚類等無監督的數據挖掘方法分析孫世道教授治療AD的組方特點和用藥規律，進而為其學術經驗傳承和創新提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集孫世道教授于2015 年1 月—2018 年1 月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院特需門診中醫治療AD 患者的處方274 首。

1.2 納入標準

①依據《中國臨床皮膚病學》[7]、《中醫外科學》[8]中相關診斷標準，臨床癥狀表現為肘窩、膝窩、關節、足跟、手指、小腿等部位瘙癢明顯，病情反復，遷延難愈；皮損區域呈現皮膚增厚、膚色表現為棕紅色，且皮損部位伴隨明顯疼痛感，或出現苔蘚樣變。②年齡、性別不限。③臨床信息記錄完整。④處方用藥藥物名稱及用量記錄完整。

1.3 排除標準

①服藥不規律，依從性差；②合并心、肺、腎等重要臟器有嚴重原發疾病。

1.4 分析軟件

數據挖掘軟件“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”[9]由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.5 處方的錄入與核對

將納入標準的醫案處方進行獨立雙人雙次錄入至“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”，并在錄入完成后進行數據審查，以保證錄入數據的準確性。

1.6 數據分析

1.6.1 頻次統計分析 將錄入處方中每味藥的出現頻次從大到小進行降序排列，統計所有藥物使用頻次。根據2015 年版《中國藥典》[10]規范，分析處方藥物的性味歸經分布情況。

1.6.2 組方規律分析 設置支持度個數（藥物組合在所選處方中出現的頻次）為82，置信度（當A 藥物出現時，B 藥物出現的概率）為0.98，按關聯規則置信度從大到小的順序進行排序，分析所得規則表達藥物之間的關聯性，即用藥組方規律。

1.6.3 新方分析 設置相關度（與A 藥出現關聯性最高的藥物個數）為6，懲罰度（A 藥與其相關性最高藥物組合同時出現的處方最小個數）為5，進行聚類分析改進的互信息法處理分析得到處方中兩兩藥物間的關聯度，然后進行復雜系統熵聚類分析，得到處方藥物核心組合，并在此基礎上通過無監督的層次熵聚類方法歸納出潛在治療新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析

本研究收集孫世道教授治療AD 處方274 首，共涉及中藥189 味，其中使用頻次≥70 次的藥物共18 味，將這些藥物的使用頻次從高到低進行排序。見表1。

表1 使用頻次≥70 次的中藥頻數統計

2.2 性味歸經分布情況

274 首處方中，藥性以寒性使用頻次最高，為2532 次，其次為溫性（543 次）、平性（503 次）、涼性（293 次）；藥味以苦味使用頻次最高，為2780 次，其次為甘味（2018 次）、辛味（896 次）、咸味（240 次）、酸味（142 次）、澀味（73 次）。藥物歸經以肝經頻次最高，為1977 次，其次為胃經（1910 次）、腎經（1287 次）等，見表2。

表2 中藥歸經分布頻數統計

2.3 基于關聯規則算法的方劑組成規律分析

基于關聯規則算法分析組方規律，將支持度個數設置為82，置信度設置為0.98，按關聯規則置信度從大到小的順序進行排序。見表3。

2.4 基于復雜系統熵聚類方法的方劑組方規律分析

依據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為6，懲罰度為5，進行聚類分析，得到處方中兩兩藥物的關聯度，然后進行復雜系統熵聚類，演化出3～4 味藥物的核心組合8 個，見表4。在以上核心藥物組合提取的基礎上，進一步通過無監督的熵層次聚類算法，得到4 個新處方，并通過統計各味藥物在274 首處方統計中的最常用劑量給出參考劑量，見表5。

表3 處方中藥物組合的關聯規則（置信度≥0.98）

表4 基于復雜系統熵聚類分析治療特應性皮炎的核心藥物組合

表5 基于無監督的熵層次聚類分析治療特應性皮炎的潛在新處方

3 討論

AD 是一類由多種內外因素所引起的急、慢性變態反應性瘙癢性皮膚病，具有易于反復、遷延難愈等特點[1]，其確切的發病機制至今尚不明確。中醫對于AD 病因病機的認識，雖歷代醫家在不同時期觀點各有側重[11-13]，但多認為由于素體稟賦不耐、飲食不節、情志失調，內生濕熱，或外感風、濕、熱三邪，內外搏結，蘊阻肌膚發而為病[14]。

孫世道教授對此有自己獨到的見解，他認為AD的病機雖復雜，但其本在于“熱”與“濕”，盡管在疾病不同階段可能存在“熱”或“濕”的偏盛，但無論是在急性期、亞急性期或慢性期，“熱”與“濕”貫穿始終，故“涼血除濕”的治療原則也應當一以貫之。本研究通過數據挖掘發現孫世道教授使用的藥物性味以苦寒、甘溫為主，藥物歸經集中于肝胃二經，使用頻次≥70 次的藥物按其功效主要分為8 類：清熱涼血藥（丹皮、生地、玄參、丹參）、清熱利濕藥（地膚子、羊蹄根）、清熱燥濕藥（苦參、白鮮皮、黃芩、黃柏、黃連）、清熱解毒藥（蒲公英、白花蛇舌草、土茯苓）、健脾燥濕藥（白術）、祛風止癢藥（白蒺藜）、清熱瀉火藥（知母）、清退虛熱藥（青蒿）。上述結果符合孫世道教授治療AD 從“濕、熱”論治、以清熱涼血除濕為主要治療原則的學術思想[15]。

孫世道教授在AD 辨證論治上重視局部皮損辨證與整體辨證相結合，著重根據皮損的顏色形態辨證施治。他認為AD 之“熱”主要責于“血熱”，血熱即熱在血分，熱盛火旺，灼傷脈絡，溢于脈外，壅于肌膚，因此孫世道教授將臨證實踐中一切表現為紅色的炎癥斑疹、丘疹、風團、紫癜、糜爛、腫脹等皮損表現均納入“血熱發疹”范疇。治療上，如葉天士所說“入血猶恐耗血動血，直須涼血散血”，孫世道教授清血分之熱多從肝經入手，苦寒涼血，血熱清則癢自安，多運用丹皮、知母、黃芩、玄參、大青葉、生地、羊蹄根、丹參清熱瀉火涼血，尤擅用丹皮，《本草經疏》稱其為“入血分涼血熱之要藥”，《景岳全書》載“丹皮行血滯而不峻”，孫世道教授認為丹皮不僅可解血分之熱，還可散肌表之滯，涼血不留瘀。

孫世道教授認為“濕”是AD 發病的另一主要病機，患者或因飲食不節，脾失健運，濕從內生，或因外感濕邪，侵入皮膚，客于血絡，與“熱”在血中相合，膠著難分，使得AD 病情易滯留而遷延難愈。孫世道教授強調“濕”的加入不僅是簡單地與“熱”相加，而是通過積熱于胃腸進一步濕熱熏蒸，傷津耗液，以致陰傷濕戀加重病情。臨證見水皰、滲液、糜爛、漿痂、結節等皮損表現時均責于“濕”，治法上主張清熱利濕，常用苦參、白鮮皮、玄參、土茯苓、黃柏、黃連、黃芩、青蒿、蒲公英、白花蛇舌草等。此外，AD 的發病與先天稟賦有關，加之病程纏綿難愈，日久脾失健運，水濕內停，故孫世道教授常加用一味白術，取其健脾益氣利濕之義。

在基于關聯規則分析中發現白鮮皮-白花蛇舌草-蒲公英和地膚子-白鮮皮的藥物組合置信度達到0.99 以上，即在處方中共同出現的概率達到99%，提示該組合是孫世道教授常使用的藥對組合。白鮮皮有清熱燥濕、祛風解毒的功效，與白花蛇舌草、蒲公英相須配伍以增其清熱解毒之力。而與地膚子配伍則主要用其止癢之效，白鮮皮和地膚子均為皮膚頑疾常用藥，孫世道教授認為，在治療AD 過程中應重視對瘙癢癥狀的對癥治療。臨床上患者往往由于瘙癢反復搔抓，進一步出現繼發性皮損，使病情加重，故孫世道教授常使用地膚子、白鮮皮、白蒺藜藥對，增強止癢效果，阻斷繼發皮損，提高患者治療信心。研究報道，白鮮皮提取物具有抗感染和抗Ⅳ型變態反應的作用[16]，并可提高致癢閾值[17]；地膚子可通過穩定肥大細胞膜、減少組胺釋放實現抑制遲發型超敏反應[18]，地膚子醇提物對瘙癢動物模型有顯著止癢作用[19]?，F代研究進一步通過網絡藥理學發現地膚子-白鮮皮藥對治療AD的作用機制還涉及多個作用靶點，包括參與下調腫瘤壞死因子、下調白介素（IL）-2、IL-6、IL-10 的表達、調控轉錄因子p65 等[20]。

基于復雜系統熵聚類方法提取得到8 個孫世道教授治療AD 的核心藥物組合，以清熱、涼血、利濕、止癢功效為主，符合孫世道教授治療AD 注重涼血除濕，佐以健脾益氣、祛風止癢的治療方向。在此基礎上進一步經無監督的熵層次聚類分析，演化出孫世道教授治療AD 的潛在新處方4 首。處方1 中黨參、茯苓健脾益氣，苦參、白鮮皮清熱燥濕；處方2 中知母退虛火，青蒿透伏熱，龍膽瀉肝火，大青葉入血分涼血消斑，四藥內泄外解，逐邪而出，再佐以白術益氣健脾利濕；處方3、4 均取清熱涼血祛濕之義，配合當歸養血潤燥，適合AD 疾病后期出現肥厚、干燥、脫屑、粗糙皮損，有血虛風燥之象者。

本研究運用數據挖掘的方法，總結了孫世道教授治療AD 的選方用藥規律，為孫世道教授從“濕熱”論治AD 的學術思想提供了理論依據。通過客觀化數據顯示，孫世道教授在治療AD 上強調涼血除濕一以貫之，輔以健脾益氣、祛風止癢的用藥思路，并進一步在提取核心藥物組合的基礎上，分析演化了潛在AD 治療新方，擴充了中醫治療AD 的辨證思路，為臨床提供參考和借鑒。中醫傳承輔助平臺為名老中醫學術經驗總結提供客觀化依據，有利于名老中醫學術思想的傳承和創新。