膽囊切除術(shù)后綜合征中醫(yī)治法及方藥規(guī)律研究

張 偉 柳鵬飛 安振濤 馬福梅 田耀洲

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化科，江蘇南京 210028；2.江蘇省蘇州市吳中區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，江蘇蘇州 215107

膽囊切除術(shù)是治療膽囊良性疾病最常見的方式之一，外科醫(yī)師多關(guān)注于術(shù)前及手術(shù)情況，對(duì)術(shù)后遠(yuǎn)期管理常重視不夠。部分患者長期存在以腹痛、腹脹、腹瀉為主要癥狀的膽囊切除術(shù)后綜合征（postcholecystectomy syndrome，PCS），影響其生活質(zhì)量。PCS 發(fā)病率逐漸增高且年輕化，周超[1]比較腹腔鏡組和開腹組術(shù)后PCS 的發(fā)生率分別為26.6%、25.8%。2016 年國外一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)PCS 發(fā)病率高達(dá)47%[2]。2018 年《膽囊切除術(shù)后常見并發(fā)癥的診斷與治療專家共識(shí)（2018 版）》[3]指出本病治療僅以對(duì)癥為主，缺乏特效藥物，也有推薦中藥治療。張強(qiáng)等[4]對(duì)中醫(yī)藥治療PCS進(jìn)行meta 分析，結(jié)果顯示中醫(yī)藥組臨床癥狀緩解率明顯高于對(duì)照組。為改善PCS 患者生活質(zhì)量，提高中醫(yī)藥療效，也為學(xué)者今后制訂中醫(yī)相關(guān)共識(shí)提供參考。本研究對(duì)2019 年12 月31 日之前發(fā)表的中醫(yī)藥治療PCS 相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納整理，對(duì)其治法、處方及用藥進(jìn)行分析總結(jié)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用計(jì)算機(jī)和人工檢索相結(jié)合，雙人雙機(jī)獨(dú)立檢索，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普及PubMed 數(shù)據(jù)庫。進(jìn)入高級(jí)檢索，以“膽囊切除術(shù)后綜合征”為主題或題名，發(fā)表時(shí)間從“不限”到“2019-12-31”；PubMed檢索表達(dá)式為：“Postcholecystectomy Syndrome/thera py”[Mesh] AND（“0001/01/01”[PDAT]：“2019/12/31”[PDAT]）。共檢索文獻(xiàn)2818 篇，選擇有中醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)逐篇下載，閱讀并人工判別（3 人討論），最終選擇文獻(xiàn)299 篇，以此為基礎(chǔ)進(jìn)行篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合PCS 診斷：①膽囊切除術(shù)后3 個(gè)月以上；②術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)右上腹部或脅肋疼痛或悶脹不適；③術(shù)后反復(fù)出現(xiàn)腹脹、腹瀉等消化不良癥狀；④發(fā)病前后排除其他消化系統(tǒng)疾病；⑤術(shù)后B 超、CT 未發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石或膽管狹窄。必備①④⑤項(xiàng)，兼有②③項(xiàng)可確診[5]。（2）臨床觀察類研究，有具體的病例統(tǒng)計(jì)，治療以中藥為主。（3）療效標(biāo)準(zhǔn)：治療組總有效率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），或臨床總有效率（治愈+好轉(zhuǎn)）≥70%。（4）有明確的中醫(yī)治法，處方有明確的藥物名稱及劑量，若有加減只取主方，不計(jì)加減。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、中成藥、針灸氣功、中醫(yī)護(hù)理、實(shí)驗(yàn)研究等文獻(xiàn)。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取發(fā)表時(shí)間早的1 篇。③文中病例數(shù)、治法、處方用藥等相似者僅選擇資料相對(duì)完整的1 篇。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

參考《中藥學(xué)》[6]及《中藥大辭典》[7]對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范，參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語治法部分》[8]對(duì)中醫(yī)治法進(jìn)行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析及數(shù)據(jù)挖掘

將治法、方劑名稱和中藥逐一輸入Excel 2016 中建立數(shù)據(jù)庫，由2 人分別錄入并行2 次檢驗(yàn)。應(yīng)用Excel 2016 對(duì)中醫(yī)治法、方劑名稱進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)。應(yīng)用SPSS 24.0 對(duì)用藥進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析。應(yīng)用SPSS Modeler 18 對(duì)用藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

篩選出106 篇文獻(xiàn)，整理后共計(jì)病例5342 例、121 張?zhí)幏剑忻鞔_方名63 個(gè)。

2.1 中醫(yī)治法頻次分析

共收集中醫(yī)治法9 類30 條，頻數(shù)總計(jì)260 次。前6 位治法依次是疏肝利膽、疏肝理氣（解郁）、清熱祛（除）濕、疏肝和胃、補(bǔ)益中氣、活血（通絡(luò)）止痛，累計(jì)頻率為61.15%（159/260）。見表1。

表1 中醫(yī)治法頻次分析（n=260）

2.2 方劑選用頻次分析

方劑中有明確名稱的共計(jì)63 個(gè)，其中自擬方43 個(gè)，頻數(shù)總計(jì)108 次。前3 位的依次是柴胡疏肝散、大柴胡湯和疏肝利膽湯（自擬），其中6 個(gè)疏肝利膽湯名同而藥異。見表2。

表2 方劑選用頻次分析

2.3 中藥使用分析

共收集處方121 張，涉及中藥130 味，藥物頻數(shù)總計(jì)1334 次，對(duì)用藥進(jìn)行頻次、聚類及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2.3.1 藥物頻次分析 中藥使用頻數(shù)≥9 次的有40 味，累計(jì)頻率為85.16%（1136/1334）。見表3。

表3 使用頻數(shù)≥9 次的藥物分布

2.3.2 藥物聚類分析 對(duì)前40 味中藥進(jìn)行R 型聚類分析，結(jié)合主治功效聚為6 類。C1：柴胡、白芍、黃芩、半夏、大黃、延胡索、枳實(shí)、山楂、麥芽、六神曲；C2：甘草、枳殼、香附、陳皮、川芎、當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花、生地黃；C3：郁金、金錢草、木香、川楝子、茵陳、雞內(nèi)金、海金沙；C4：白術(shù)、茯苓、黨參、砂仁；C5：丹參、大棗、蒲公英、生姜；C6：梔子、厚樸、黃連、青皮、薏苡仁。藥物聚類樹狀圖見圖1。

圖1 前40 味藥物聚類分析樹狀圖

2.3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最大前項(xiàng)為10，基于Apriori 算法，一共產(chǎn)生647 條規(guī)則，對(duì)用藥分別進(jìn)行二階、三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。二階關(guān)聯(lián)共有41 條，其中支持度最高的是柴胡→甘草，規(guī)則解釋如下：使用甘草的處方占比74.38%，這些處方中有81.11%的處方也使用了柴胡，推測未來同時(shí)應(yīng)用柴胡、甘草配伍，會(huì)使臨床有效的可能提升1.04 倍。三階關(guān)聯(lián)共有202 條，支持度最高的是甘草→白芍+柴胡。支持度前10 位的二階、三階關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。

3 討論

PCS 表現(xiàn)為持續(xù)膽絞痛或右上腹痛，并伴隨各種與術(shù)前相似的癥狀，包括不耐受脂肪食物、惡心、嘔吐、燒心、胃腸脹氣、消化不良、腹瀉、黃疸和間歇性腹痛[9]。劉歡歡等[10]認(rèn)為本病與膽管結(jié)石和損傷、Oddi 括約肌功能障礙等膽系因素有關(guān)。任宏宇[11]指出本病50%為膽管因素所致，其余為膽道外病因。目前藥物治療主要有消炎利膽、解痙止痛、抑酸、促消化酶、促胃動(dòng)力等，但對(duì)術(shù)后生理解剖學(xué)改變?cè)斐傻南婪戳鳌⑽改c激素調(diào)節(jié)障礙尚無有效治療，而中醫(yī)藥具有較大的優(yōu)勢[12-13]。中醫(yī)無“膽囊切除術(shù)后綜合征”病名，據(jù)其癥狀可歸于“脅痛”“痞滿”“腹脹”“泄瀉”等范疇。漆若毅等[14]應(yīng)用因子-聚類分析法探討了PCS 證候是以肝氣郁結(jié)、肝膽濕熱和脾虛胃弱為主。單兆偉教授從肝脾論治也取得了顯著療效[15]。劉國安治以疏肝利膽為主，輔以健脾和胃、祛濕、活血化瘀為法[16]。徐學(xué)義教授治以疏肝健脾、行氣化瘀為主[17]。裴正學(xué)教授以“膽核、香砂六君、半夏瀉心”為主方加減效果顯著[18]。中成藥如膽寧片、消炎利膽片、膽舒膠囊、大黃利膽膠囊、膽石利通片等治療本病亦有較好療效[19-23]。各家運(yùn)用中醫(yī)藥治療PCS 積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，但缺乏系統(tǒng)規(guī)范的方藥規(guī)律研究。

表4 支持度前10 位的二階、三階關(guān)聯(lián)規(guī)則

本文挖掘了PCS 治法及方藥規(guī)律，前6 位中醫(yī)治法提示PCS 可能的證型有肝膽氣郁證、肝膽濕熱證、肝胃不和證、脾胃虛弱證、瘀血阻滯證等。高頻藥物聚類分析顯示C1 為大柴胡湯加延胡索、焦三仙，具有和解少陽、內(nèi)瀉熱結(jié)、行氣活血、消積化滯的功效；C2 可看作柴胡疏肝散合桃紅四物湯化裁，具有疏肝理氣、活血祛瘀的功效；C4 為四君子湯加砂仁，具有補(bǔ)中益氣的功效。方劑的選用和聚類分析所得處方均與治法提示的證型相符。藥物頻次和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示PCS用藥以疏肝理氣為主，兼有活血、清熱、祛濕、和胃、健脾，亦體現(xiàn)了PCS 的主要治法。

部分患者因膽石癥、膽囊炎行膽囊切除術(shù)，并發(fā)PCS，過程中有以下特點(diǎn)：第一，膽石癥、急性膽囊炎均有熱毒內(nèi)蘊(yùn)之證[24-25]，隨著藥物治療及膽囊切除，熱毒漸衰不盛；而因手術(shù)損傷或日久耗傷，中虛漸趨重篤。第二，膽腑切除后失于貯藏、排泄，膽氣不利影響于肝，肝膽氣機(jī)郁滯，或又因手術(shù)創(chuàng)傷，瘀血漸生，氣滯、血瘀是PCS 重要的病理基礎(chǔ)；肝膽氣郁，木不疏土，脾胃升降失常，可致肝胃不和、肝郁脾虛，漸至脾胃虛弱。綜上，筆者認(rèn)為可將PCS 分為肝膽氣郁證、肝膽濕熱證、瘀血阻滯證、肝郁脾虛證、肝胃不和證和脾胃虛弱證等6 個(gè)證型辨證論治，以期為臨床證治提供參考，提高療效。

本研究采用頻次分析、聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探索了PCS 中醫(yī)治法及方藥規(guī)律，為拓寬治療思路、指導(dǎo)臨床用藥提供參考和借鑒。但由于文獻(xiàn)數(shù)量有限、數(shù)據(jù)挖掘方法自身的局限性，上述結(jié)論有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證以及在今后的研究中不斷完善。