血清人附睪蛋白4、CA125與陰道超聲聯(lián)合診斷對(duì)子宮腺肌病的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

徐玲玲，陳炳香*，陳媛媛，羅寧，姚天意，梁向華，沈冰燕，朱曉霞

(1.江蘇省啟東市人民醫(yī)院/啟東肝癌防治研究所/南通大學(xué)附屬啟東醫(yī)院 婦產(chǎn)科，啟東 226200；2.同濟(jì)大學(xué)婦科微創(chuàng)醫(yī)學(xué)研究所，上海 430030)

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮周圍肌層而形成的病變，為臨床上育齡婦女常見病，發(fā)生率大約為5%～70%[1]。AM屬于子宮常見良性病變，隨近年來人工流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)的增多，其發(fā)病率逐漸上升且有年輕化趨勢(shì)[2-3]。其主要病理變化為子宮內(nèi)膜侵入肌層，異位內(nèi)膜在子宮肌層多呈彌漫生長(zhǎng)，導(dǎo)致子宮肌壁顯著增厚，臨床主要表現(xiàn)為經(jīng)量過多、經(jīng)期延長(zhǎng)，以及進(jìn)行性加重的痛經(jīng)，嚴(yán)重影響育齡期女性的生活質(zhì)量[4]，成為危害生育期婦女一種常見而難以治愈的疾病。目前臨床上診斷AM的方法很多，但早期仍然缺乏無(wú)創(chuàng)靈敏、準(zhǔn)確度高、特異性強(qiáng)的診斷方法。經(jīng)陰道超聲子宮血液動(dòng)力學(xué)檢查不但可判斷病灶處血流情況，而且能夠測(cè)量子宮肌層病灶大小，已成為診斷AM的首選檢查方法[5-6]。AM的治療包括藥物治療、手術(shù)治療等[7]，子宮切除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)等是治療常用術(shù)式[8]。人附睪蛋白4(HE4)是一種乳清酸性蛋白，最早在人附睪上皮細(xì)胞中提取出來，具有4個(gè)二硫鍵核心區(qū)域。HE4表達(dá)于人體許多組織中，其中包括女性生殖系統(tǒng)[9]。有研究顯示血清HE4水平是臨床反映AM嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[10]。CA125是人體常見激素類型，當(dāng)患者發(fā)生AM時(shí)血清CA125呈高表達(dá)[11]。本研究回顧性分析AM患者及正常子宮體檢者的檢測(cè)資料，探討經(jīng)陰道超聲子宮血液動(dòng)力學(xué)檢查聯(lián)合血清HE4、CA125水平對(duì)AM的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2020年2月在江蘇省啟東市人民醫(yī)院和同濟(jì)大學(xué)婦科微創(chuàng)醫(yī)學(xué)研究所就診的100例AM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)[12]：年齡35～60歲，有婚育史，經(jīng)超聲、CT、MRI初步診斷，后經(jīng)病理確診AM；有超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)，以及血清HE4、CA125檢測(cè)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等其他部位惡性腫瘤患者，以及子宮肌瘤患者和妊娠期婦女。

將同期于江蘇省啟東市人民醫(yī)院和同濟(jì)大學(xué)婦科微創(chuàng)醫(yī)學(xué)研究所體檢的正常子宮的80例婦女納入正常對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡范圍同AM組，有婚育史；有超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)，以及血清HE4、CA125檢測(cè)資料。

二、研究方法和觀察指標(biāo)

1.經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)檢查：采用日立大二郎神彩色多普勒超聲診斷儀，陰道探頭7.5 MHz。兩組研究對(duì)象均排空膀胱后取截石位，顯示子宮圖像后行斜、橫、縱多切面反復(fù)檢查，了解子宮前后壁厚度對(duì)比、子宮宮腔結(jié)構(gòu)、子宮體積、子宮肌層回聲強(qiáng)弱等。隨后以彩色多普勒血流顯像檢查AM病灶處血流分布，測(cè)量縮峰值速度(PSV)、舒張末期最低速度(TMDV)，按(PSV-TMDV)/PSV 公式計(jì)算血流阻力指數(shù)(RI)；均需要測(cè)量3個(gè)周期取平均值[13]。AM超聲影像特點(diǎn)：子宮體呈不對(duì)稱增大，小部分病灶以單發(fā)為主，呈局限性隆起；好發(fā)于子宮后壁，與周圍正常組織邊界模糊不清，切面無(wú)典型瘤樣結(jié)構(gòu)。病灶內(nèi)部回聲不均，可見散在斑片狀等強(qiáng)回聲，多數(shù)病灶伴有大小不等囊暗區(qū)[14]。

2.血清HE4、CA125測(cè)定：兩組研究對(duì)象均入院當(dāng)日清晨用普通真空試管采集空腹全血5 ml，常溫靜置50 min后完全凝固，以3 500 r/min離心，15 min后取上清液置于聚丙烯EP管內(nèi)，-80℃冰凍保存以備檢測(cè)。血清HE4采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自瑞典康乃格診斷公司，采用美國(guó)伯樂公司生產(chǎn)的CODA全自動(dòng)酶標(biāo)儀。血清CA125水平檢測(cè)采用微粒酶免疫檢測(cè)技術(shù)，試劑盒為美國(guó)雅培公司產(chǎn)品。本研究采用盲法、復(fù)孔檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑說明書操作。血清HE4水平高于86 pmol/L為陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；CA125參考值范圍為0～35 kU/L.

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示；計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用皮爾遜相關(guān)分析。用百分率表示計(jì)數(shù)資料，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與血清HE4、CA125水平系列聯(lián)合診斷以Logistic擬合，制作受試者ROC曲線，計(jì)算曲線下面積(AUC)，以診斷指數(shù)最大時(shí)確立最佳診斷臨界值。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、一般情況比較

AM組年齡39～53歲，平均年齡(46.57±5.96)歲；正常對(duì)照組年齡29～75歲，平均年齡(49.71±19.97)歲。AM組體重指數(shù)(BMI)為(22.95±2.89)kg/m2，正常對(duì)照組BMI(22.57±2.89)kg/m2。兩組患者均未合并其他器官疾病及子宮疾病。兩組間年齡、BMI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

二、兩組血清HE4、CA125水平及異常率比較

AM組的血清HE4、CA125水平及異常率均顯著高于正常對(duì)照組(P<0.01)(表1)。

表1 兩組受試者血清HE4、CA125水平及異常率比較[(-±s)，n(%)]

三、兩組受試者超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

AM組超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV顯著高于正常對(duì)照組(P<0.01)，而RI顯著低于正常對(duì)照組(P<0.01)(表2)。

表2 兩組受試者超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較[(-±s)

四、AM組血清HE4、CA125水平與超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(PSV、RI)的關(guān)系

運(yùn)用SPSS 25.0軟件對(duì)AM組受試者血清HE4、CA125指標(biāo)與超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI指標(biāo)進(jìn)行皮爾遜相關(guān)分析。AM患者的血清HE4水平與PSV呈正相關(guān)(r=0.624，P<0.01)、與RI呈負(fù)相關(guān)(r=-0.39，P<0.01)；血清CA125水平與PSV、RI均呈正相關(guān)(r=0.046，P=0.004；r=0.063，P<0.01)。以上結(jié)果表明AM患者血清HE4水平越高，子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV越高、RI越低；血清CA125水平越高，PSV、RI越高。

五、血清HE4、CA125檢測(cè)、超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)診斷AM患者的ROC 分析

1.各指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用：以AM組為陽(yáng)性樣本，以正常對(duì)照組為陰性樣本，建立接收者工作特征(ROC)曲線診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：血清HE4、CA125檢測(cè)、超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI單項(xiàng)檢查的AUC分別為0.620[95%CI(0.602，0.638)，P<0.05]、0.719[95%CI(0.702，0.737)，P<0.05]、0.653[95%CI(0.635，0.671)，P<0.05]、0.662[95%CI(0.642，0.682)，P<0.05]。當(dāng)約登指數(shù)最大時(shí)，血清HE4、CA125、超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI的最佳臨界值分別為124.5 pmol/L、45.5 kU/L、9.86 cm/s、0.415(圖1、表3)。

2.各指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用：采用SPSS軟件的聯(lián)合應(yīng)用ROC理論模式(LogP模式：對(duì)各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)進(jìn)行Logistic綜合回歸，再依據(jù)所得回歸系數(shù)B，

歸一化加權(quán)計(jì)算并對(duì)應(yīng)處理各樣本資料，并據(jù)其進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用的ROC分析)。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)AM的預(yù)測(cè)/診斷的AUC為0.780[95%CI(0.775，0.803)，P<0.05](圖1，表3)。

圖1 ROC曲線分析

表3 各項(xiàng)參數(shù)診斷AM的ROC曲線統(tǒng)計(jì)值

討 論

AM是婦科臨床上常見疾病，其發(fā)病年齡多為30～50歲，且多為經(jīng)產(chǎn)婦[16]。AM臨床特征不明顯，容易與其他子宮疾病相混淆，臨床上漏診率和誤診率較高[[17]。且長(zhǎng)期的AM易引發(fā)癌變，因此，找到理想的無(wú)創(chuàng)篩查手段是AM臨床早期診斷、及時(shí)治療的基礎(chǔ)，早期及時(shí)有效的診斷、治療對(duì)患者的未來生活意義重大。HE4是近年新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)強(qiáng)弱與婦科惡性腫瘤聯(lián)系緊密，并且在一些良性婦科疾病中也出現(xiàn)高表達(dá)，在診斷婦科疾病及病情檢測(cè)方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值[18]。

經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)檢查屬于無(wú)創(chuàng)傷檢查手段，能夠?qū)ψ訉m宮腔內(nèi)血流、肌層、血管等情況進(jìn)行檢查，后期通過軟件處理減少其他因素的干擾，提高其診斷客觀性[19-21]。且檢查敏感性高、圖像清楚、可反復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，在AM的早期診斷明顯優(yōu)于腹式彩色超聲檢查[22]。同時(shí)經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)檢查較腹式彩色超聲檢查能夠避免患者腹壁過厚的脂肪層、及盆腔積氣等嚴(yán)重干擾因素，可精確測(cè)量子宮體積、肌層回聲及局部病灶血管分布和血流狀況[6]。

本次研究結(jié)果表明AM組患者經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV高于正常對(duì)照組，而RI則低于正常對(duì)照組；AM組患者血清HE4、CA125表達(dá)平均水平高于正常對(duì)照組；這種明顯的差異為PSV、RI與血清HE4、CA125水平檢測(cè)成為AM診斷參考數(shù)據(jù)提供了理論依據(jù)。經(jīng)ROC曲線分析經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI，血清HE4、CA125水平對(duì)AM診斷均具有較高價(jià)值，四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷AM的價(jià)值更高；提示陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI，血清HE4、CA125水平四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷時(shí)可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，明顯提高診斷AM的準(zhǔn)確率、敏感度與特異度。經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV診斷AM的最佳診斷值為9.86 cm/s、RI診斷AM的最佳診斷值為0.415，血清HE4水平診斷AM的最佳診斷值為124.5 pmol/L；CA125水平診斷AM的最佳診斷值為45.5 kU/L，提示患者經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV高于9.86 cm/s、RI低于0.415，且血清HE4水平高于124.5 pmol/L，CA125水平高于45.5 kU/L時(shí)，可作出傾向AM診斷。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲子宮血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)PSV、RI聯(lián)合血清HE4、CA125水平檢測(cè)對(duì)于診斷AM價(jià)值較高，且四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷具有操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)勢(shì)，尤其適合于AM的早期臨床篩查等領(lǐng)域。但由于本研究納入的樣本數(shù)量有限，故還需大樣本數(shù)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。