多囊卵巢綜合征的慢性炎癥機制及其研究進展

潘敏丹，孫忻

(1.浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，杭州 310053；2.浙江省中西醫結合醫院生殖醫學科，杭州 310003)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種病因復雜、臨床表現多樣化的生殖障礙和代謝紊亂綜合征。育齡期女性的發病率有5%～20%[1]，約占無排卵性不孕病例的75%[2]。在臨床上表現為閉經、不孕、多毛、痤瘡和肥胖等，常伴有胰島素抵抗(IR)、高胰島素血癥和高脂血癥等代謝異常。從遠期影響來看，PCOS還可誘發2型糖尿病、心血管疾病以及子宮內膜癌等并發癥。臨床研究顯示，PCOS患者普遍處于一種慢性低度炎癥狀態，這種炎癥狀態又可以促進PCOS的發生、發展[3]。本文從炎癥機制及炎癥因子的角度對PCOS的慢性炎癥狀態進行綜述。

一、慢性低度炎癥在PCOS中的作用

PCOS的病因復雜，發病機制尚不明確。目前普遍認為PCOS的發病受遺傳和環境兩大因素的共同影響，下丘腦-垂體-卵巢軸功能失衡，出現促性腺激素釋放異常、IR、肥胖、雄激素過高以及卵巢組織形態學異常等病理表現[4]。最新研究表明，PCOS的發病與慢性低度炎癥密切相關。一方面，PCOS患者外周循環及卵巢組織中炎癥因子的異常表達可誘導免疫功能發生紊亂和排卵障礙，其中，免疫功能紊亂亦可影響卵泡發育或排卵[5]；另一方面，PCOS患者體內炎癥因子水平的升高，改變了它們與抗苗勒管激素(AMH)水平的原始負相關性[6]，繼而導致糖脂代謝紊亂，促進IR發生，且誘導睪酮合成增加，從而破壞了女性正常的排卵和受精過程，形成以月經失調和排卵異常為特征的PCOS癥狀。

二、慢性低度炎癥促進PCOS的發生發展

1.慢性炎癥與IR密切相關：IR是PCOS患者重要的代謝特征，可能與PCOS的始動因素有關。約有50%～70%的PCOS患者存在不同程度的IR[7]。有文獻報道，PCOS患者血清中多種炎癥因子水平增高，且合并IR的患者炎癥因子水平升高更為顯著[8]，說明IR可以促進PCOS的炎癥反應。而炎癥因子的不斷分泌和釋放也可以加速IR形成：過多的炎癥因子打破體內活性氧自由基(ROS)的平衡，導致ROS增多，促進胰島β細胞內一氧化氮生成，加速β細胞凋亡；ROS還可通過加速脂肪分解導致血中游離脂肪酸水平升高，引起IR；此外，高水平的ROS還可抑制胰島素信號傳導以及胰島素介導的葡萄糖轉運[9]。提示炎癥因子通過破壞機體內的ROS平衡產生IR。

2.肥胖與慢性炎癥相互影響：肥胖型的PCOS患者占比約為30%～60%[10]，她們體內的炎癥因子水平往往較非肥胖患者更高[11]，提示肥胖可能加劇PCOS的慢性低度炎癥狀態。其機制可能是肥胖型PCOS患者體內過度蓄積的脂肪組織分泌大量脂肪因子，如脂聯素(Adiponectin)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等，這些因子導致核轉錄因子-κB(NF-κB)系統活化，促進炎癥反應，從而影響糖脂代謝，促進IR發生[12]。PCOS患者體內的炎癥因子還可通過調節信號轉導與轉錄激活子-3(STAT3)信號通路誘導脂肪細胞增殖，導致游離脂肪酸釋放，加重炎癥反應[13]。因此，炎癥因子可以誘導脂肪組織的增生，而肥胖又可以誘發及加重PCOS患者的慢性炎癥狀態。

3.慢性炎癥與高雄激素血癥相互誘導：高雄激素血癥(HA)不僅是PCOS的重要血清學表現之一，還在PCOS的發生發展中占有重要地位。研究表明，IR狀態下胰島素分泌增加，刺激下丘腦分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)，導致典型的PCOS搏動性LH分泌，誘導卵泡膜細胞產生雄激素[14]。過多的胰島素還可減少性激素結合球蛋白(SHBG)的合成，從而提高了血液中游離雄激素的水平[15]。另一方面，睪酮也可以通過活化炎癥信號通路分子NF-κB促進促炎癥因子生成，并促進巨噬細胞向M1型轉化[16]。有研究證實PCOS患者高雄激素水平與巨噬細胞浸潤相關的慢性低度炎癥有關[17]。故炎癥因子可以通過促進IR的形成，間接引起HA；機體內高雄激素水平也可以通過影響炎癥信號通路誘導炎癥因子的分泌。提示PCOS患者體內慢性炎癥和HA相互誘導，并加快彼此的發生發展。

4.慢性炎癥可導致排卵障礙：PCOS患者卵巢出現病理性改變，主要為雙側卵巢增大，白膜增厚硬化，皮質纖維化，卵巢間質增生明顯，目前普遍認為這是一種慢性增生性炎癥的表現，也是排卵障礙的原因之一。PCOS患者卵巢組織中的淋巴細胞和巨噬細胞表達較正常人群升高，并分泌出大量TNF-α、白介素-6(IL-6)，激活NF-κB，導致顆粒細胞過早凋亡，抑制了優勢卵泡的形成[18]。Zhang等[19]發現PCOS患者卵巢顆粒細胞和卵泡液中的賴氨酰氧化酶(LOX)和IL-1β表達均有升高，并且在抑制LOX活性后，無排卵情況得到改善。由此，他們認為IL-1β可導致LOX的表達增加，促使卵巢基質中膠原蛋白的過度拉伸，影響了優勢卵泡的發育以及排卵。Mohammadi等[20]研究發現，抑制PCOS大鼠血清TNF-α和IL-6的表達后，其排卵和黃體功能得到明顯改善。提示無論是卵巢局部還是血液循環中的慢性炎癥，都可以導致PCOS排卵障礙。

5.腸道菌群介導炎癥反應發生：2012年，Tremellen等[21]首次提出“腸漏”假說，將PCOS與腸道菌群聯系在一起。隨著對腸道菌群的深入研究，發現PCOS患者的高糖高脂飲食可引起腸道菌群紊亂，損害腸粘膜的完整性，導致腸道細菌胞壁上的脂多糖(LPS)進入血液循環，激活免疫系統，抑制胰島素受體功能，提高血清胰島素水平，從而增加卵巢中雄激素的產生，干擾卵泡的正常發育，最終形成PCOS[18]。進一步研究發現，PCOS患者腸道菌群生態多樣性(α多樣性)明顯降低[22]，菌群個體之間的差異(β多樣性)顯著升高[23]，證明腸道菌群參與到了PCOS的發生發展中。腸道菌群中的擬桿菌還可通過膽汁酸-IL-22軸調控PCOS的發生發展，導致IR和卵巢功能障礙[24]。

三、炎癥因子過度表達激活炎癥信號通路

1.NF-κB：NF-κB是PCOS炎癥反應的重要調節因子，與IR、卵巢顆粒細胞的凋亡密切相關，由NF-κB介導的炎癥信號通路是調控炎癥反應的經典信號通路。正常情況下，NF-κB與其抑制物IκB蛋白結合，以無活性的形式存在于胞漿中；當細胞受到外界信號刺激時，IκB激酶(IKK)被激活，導致下游的IκB蛋白磷酸化并發生降解，釋放出NF-κB，活化的NF-κB易位至細胞核，誘導靶基因表達，釋放大量炎癥因子，促進機體內慢性炎癥的發生發展[25]。有研究者通過增加PCOS大鼠IκB-α表達來抑制NF-κB介導的炎癥信號通路，結果發現下游炎癥因子的釋放明顯降低，PCOS大鼠的炎癥狀態和卵巢激素微環境也得到了明顯改善[26]。另有研究證明，NF-κB的活化可能會導致PCOS患者體內雄激素水平升高以及糖脂代謝紊亂[27]。上述研究提示通過抑制NF-κB的活性可以達到緩解或治療PCOS慢性低度炎癥的目的。

2.IL-6：IL-6主要由脂肪組織產生，可通過減少脂肪細胞中胰島素受體β亞基，下調葡萄糖轉運蛋白4及胰島素受體底物表達等途徑誘導IR[28]。機體循環系統中高水平IL-6有望成為胰島素抵抗綜合征的獨立預測因子[29]。此外，IL-6可以通過調節STAT3信號通路，誘導脂肪細胞增殖，導致游離脂肪酸釋放，促進炎癥發生[13]。高水平的IL-6還可以激活單核/巨噬細胞等炎癥細胞，釋放大量炎癥因子，導致卵巢組織被炎癥因子所浸潤，造成PCOS患者卵巢持續的慢性炎癥狀態[30]。所以，IL-6有望成為治療PCOS相關炎癥的重要靶標。Peng等[31]薈萃分析發現，IL-6是慢性炎癥中主要的促炎性細胞因子，其有可能成為判斷PCOS療效的生物標志物之一。

3.半乳糖凝集素-3(Galectin-3)：Galectin-3屬于凝集素家族成員，是一種可溶性β-半乳糖苷結合蛋白，能通過糖識別域與特異性配體相互作用參與機體的病理生理過程，而且其在調節肥胖、葡萄糖水平以及炎癥中起到重要作用[32]。有研究表明，PCOS患者體內Calectin-3水平明顯升高[29]，且其可能通過LPS/TLR4/NF-κB信號通路發揮促炎作用[33-34]：Calectin-3作為促炎因子先與LPS結合，激活Toll樣受體4(TLR4)，促進NF-κb的活化，而NF-κb的激活則可進一步釋放如IL-6、TNF-α等炎癥因子。另有研究證明PCOS患者體內升高的Calectin-3與高水平血漿IL-6密切相關[34]，提示Galectin-3可能作為重要的炎癥介質參與PCOS慢性炎癥過程。

4.NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體：NLRP3炎癥小體作為一種與慢性低度炎癥反應相關的大分子復合物，已被證明是炎癥途徑的重要觸發因素。研究表明，PCOS患者卵巢顆粒細胞中NLRP3在mRNA水平高表達，其機制可能與NLRP3/凋亡相關顆粒樣蛋白2(ASC2)/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(Caspase-1)炎癥信號通路激活有關[35]：當NLRP3接受到異常增高的血糖、血游離脂肪酸等內源性危險信號后被刺激活化，大量募集含CARD結構域的ASC2和Caspase-1前體(pro-Caspase-1)，形成炎癥小體復合物。復合物中的ASC2將pro-Caspase-1切割為有活性的Caspase-1，Caspase-1促進了IL-1和IL-18的合成和分泌增加，從而介導PCOS炎癥反應的發生。此外，NLRP3在卵巢炎癥發生過程中也可以被激活，進而啟動NF-κB因子，誘導炎癥因子IL-1β、IL-18和干擾素-γ的成熟和分泌，促進卵巢炎癥發展[36]。王耀琴等[37]研究證明PCOS患者NLRP3 mRNA表達水平與炎癥因子IL-1β、IL-18呈顯著正相關，進一步證明了NLRP3炎癥信號通路可通過促進IL-1β、IL-18等炎癥介質的釋放影響PCOS炎癥的發生及發展。

四、總結與展望

綜上所述，PCOS的慢性低度炎癥可通過相關途徑誘導IR、肥胖以及高雄激素血癥，導致排卵障礙。而PCOS相關的炎癥因子復雜多樣，它們各自之間又可相互影響，形成了一個復雜的網絡系統，導致炎癥因子作用于PCOS的關鍵靶點尚不明確。我們接下來仍需要加強PCOS與炎癥因子相關性的研究，試圖找到在PCOS炎癥機制中起到關鍵作用的致病因子，以期為PCOS病因學研究提供新的依據。