急診支架輔助腦動脈瘤栓塞術抗血小板藥物應用的對比研究

劉君鵬，程瓊，李云飛，李永坤，汪銀洲

（福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省立醫院神經內科，福建 福州 350001）

蛛網膜下腔出血是神經系統疾病中最危急、急性期致死率最高的疾病，其最常見的病因為腦動脈瘤破裂出血。急性期再出血率高，二次出血后死亡率可達70%，我國專家制定的《中國蛛網膜下腔出血診治指南2015 版》建議，蛛網膜下腔出血患者應盡快行腦血管造影檢查以明確病因，及時治療（I級推薦，B級證據）[1]，2019版指南也建議應盡早對動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）患者進行病因學治療（Ⅰ級推薦，A 級證據）[2]。而部分腦血管造影證實為寬頸動脈瘤、夾層動脈瘤、梭形動脈瘤、巨大動脈瘤及其他情況時，常需要支架輔助彈簧圈栓塞術。為避免支架置入后繼發急性及慢性支架內血栓形成，需給予患者充分的抗血小板藥物治療。因急性蛛網膜下腔出血患者緊急情況下無法提前使用抗血小板藥物，以往常給予負荷劑量阿司匹林300 mg 聯合氯吡格雷300 mg口服或鼻飼。但因我國胃炎、胃潰瘍等胃部疾病患病率較高，大劑量抗血小板藥物口服對胃腸道刺激較大，且部分患者存在氯吡格雷CYP2C19 基因多態性等個體差異問題[3]，其急性期抗血小板作用不能充分發揮。近年來，血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受體抑制劑，如替羅非班因可迅速靜脈給藥，迅速達到血藥濃度并起效，越來越多地應用于支架輔助動脈瘤栓塞術中。本研究回顧性分析急性蛛網膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術前應用負荷劑量替羅非班靜推后維持泵入24 h，及負荷劑量阿司匹林聯合氯吡格雷口服或鼻飼兩種急性預防支架內的抗血小板方案，對比其有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014 年1 月至2019 年12 月本院收治的急性蛛網膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術患者265例，按緊急抗血小板藥物分為兩組：A組為術前緊急予負荷劑量替羅非班靜推，維持劑量泵入24 h 后停用，續予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 個月；B 組為術前緊急予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg 口服或鼻飼，術后24 h 續予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，口服3 個月。A 組135 例，其中男73 例，女62 例，年齡38～81 歲，平均年齡（56.12±23.56）歲；B 組130 例，其中男71 例，女59 例，年齡35～79歲，平均年齡（55.28±21.75）歲。兩組患者年齡、性別等臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 圍手術期一般處理 術前常規行血常規、血凝全套、腎功能、電解質、術前八項、心電圖等排除手術禁忌，行顱腦CT 明確蛛網膜下腔出血診斷，部分患者術前行顱腦CTA 明確出血原因。A 組于術后24 h 停用替羅非班，每天給予阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，連續口服3 個月。B 組于術前給予負荷劑量阿司匹林+氯吡格雷，術后24 h起給予每天阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg，連續口服3個月。兩組均同時予每天阿托伐他汀20 mg，連續口服3個月，定期隨訪復查。根據腦血管情況及腦血管病高危因素等情況決定繼續一種抗血小板藥物+阿托伐他汀長期口服，或停用抗血小板及他汀類藥物。

1.2.2 手術過程 患者取平臥位，根據患者配合程度行局麻或全麻。常規消毒鋪巾，右側股動脈穿刺置管（6F動脈鞘管）。經鞘管以豬尾巴導管行主動脈弓+腦血管造影，明確動脈瘤部位、形態、大小等。取得患者及家屬同意后，部分患者給予阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg口服或鼻飼。靜吸全麻，予3 000單位肝素鈉靜推肝素化后，在路圖指引下，在6F指引導管內套入5FNavien 中間導管，將二者置入動脈瘤載瘤動脈近端。另一部分患者以0.4 μg/（kg·min）負荷劑量30 min內靜推替羅非班，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持泵入24 h。將支架微導管跨過瘤頸送至載瘤動脈遠端，送入適當型號支架并部分釋放至動脈瘤口處。將另一微導絲和微導管塑形后送至動脈瘤口處，先后瘤內置入數枚適當型號彈簧圈，造影示動脈瘤栓塞致密后，完全釋放支架，再次腦血管造影以評估血管情況。撤出導管導絲，予股動脈封堵器封堵穿刺點。術后臥床至少6 h。

1.3 觀察指標 術后即刻、術后7 d、14 d行顱腦CT檢查，部分病情變化患者隨時行顱腦CT 檢查。術后1 d、7 d、14 d 行床邊TCD 檢查，術后7 d 行顱腦MRI 檢查，術后3 個月行顱腦CTA檢查。術前、術后14 d及3個月行NIHSS評分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料采用“±s”表示，予以t 檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

A、B兩組術前NIHSS評分、術前術后血糖血壓、術后支架內血栓形成率、梗死率及死亡率比較差異無統計學意義；A組術后胃腸道出血率及術后3 個月NIHSS 評分低于B 組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

3 討論

蛛網膜下腔出血因其隨時惡化的病情，極高的致死率和致殘率，一直是醫生及患者的噩夢。隨著科學技術的日益進步和醫療器械的更新換代，動脈瘤性蛛網膜下腔的治療方法越來越多，極大地降低了動脈瘤再出血率，使該病的致殘率及致死率大幅度降低。支架輔助腦動脈瘤彈簧圈栓塞術是近年來發展應用的行之有效的微創手術方法。支架的置入能提升寬頸動脈瘤、夾層動脈瘤、梭形動脈瘤及巨大動脈瘤等彈簧圈栓塞穩固性，但也帶來了新的問題，如急性或慢性支架內血栓形成、支架塌陷、支架對血管壁的損傷或穿透等。

因支架釋放過程常導致血管內膜的損傷，損傷的內皮細胞合成分泌NO減少，活性氧產生增多，內皮細胞相關的組織因子途徑抑制物減少，失去對組織因子-因子Vila-依賴性FXa 介導的血栓抑制作用。另外，內皮下膠原暴露，促使循環血液中的血管性血友病因子（vWF）與暴露的膠原結合，使vWF 結構發生改變，進而能夠與血小板表面的膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）結合，激活血小板，使纖維蛋白原受體GPⅡb-Ⅲa構象發生改變，構象改變后的GPⅡb-Ⅲa 易與纖維蛋白原結合，促進血栓形成[4]。

因急性新鮮血栓主要成分為聚集的血小板（白色血栓），因此，常用抗血小板藥物來預防急性支架內血栓形成。目前，抗血小板藥物主要包括血栓素A2（TXA2）抑制劑阿司匹林、P2Y12 受體拮抗劑包括噻吩吡啶如氯吡格雷，非噻吩吡啶類如替格瑞洛，以及糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑如替羅非班，以及磷酸二酯酶抑制劑如雙嘧達莫和西洛他唑。阿司匹林與氯吡格雷是常用的預防動脈粥樣硬化斑塊形成的藥物，對急性血栓形成也有較好的療效。但二者一般需服用5～7 d 才能達到穩態，因此，血管內支架置入患者通常需術前至少3～5 d 聯合使用上述藥物。但蛛網膜下腔出血患者無法支架置入前常規數天使用阿司匹林聯合氯吡格雷，以往常常予術前緊急使用負荷劑量阿司匹林聯合氯吡格雷以達到預防急性支架內血栓形成的目的。但其胃腸道吸收較慢、半衰期長、大劑量用藥禁忌多、不良反應較多，使其應用受限。而替羅非班是一種特定的非肽類的GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑，通過血管內皮生長因子（VEGF）的產生促進內皮細胞的遷移和增殖[5]。替羅非班通過靜脈用藥，起效快，半衰期短，能有效抑制血小板聚集，為急診手術的藥物準備提供了另一有效的選擇。

替羅非班作為一種有效地抗血小板藥物，其出血風險也一直受到廣泛關注。在Lee 等[6]的回顧性研究中證實，急性支架置入后應用GPⅡb/Ⅲa 抑制劑替羅非班與顱內出血或住院死亡風險的增加無關。Samaniego 等[7]臨床研究也證實，使用GPⅡb/Ⅲa抑制劑替羅非班和雙聯抗血小板藥物是安全的。替羅非班和雙聯抗血小板藥物不影響血小板計數或血紅蛋白水平，也不增加癥狀性出血或血栓栓塞并發癥的發生率。在Kim等[8]和Lee等[9]的研究均證實，應用替羅非班出現癥狀性出血性或血栓栓塞性并發癥的風險很低。替羅非班在支架輔助下治療急性破裂顱內動脈瘤時，可作為一種安全有效的抗血小板藥物。

國內學者劉加春等[10]對顱內寬頸動脈瘤支架輔助栓塞（SAC）術中預防性使用替羅非班，即靜脈推注+靜脈泵入，術后2～3 d內逐漸過渡到口服抗血小板聚集藥物，定期隨訪并未出現藥物相關并發癥。在劉加春等的研究基礎上，本研究給予替羅非班以0.4 μg/（kg·min）負荷劑量30 min內靜推，隨后以0.1 μg/（kg·min）維持泵入24 h 的治療方案。近年來，針對替羅非班的用法用量有了更多更深入的研究。Samaniego[7]等推薦了以下治療急性破裂顱內動脈瘤SAC 或血流導向裝置（FDD）的抗血小板方案：維持輸注替羅非班的劑量為0.10 g/（kg·min）（不給予負荷劑量），在此過程中可使用肝素以達到適當的抗凝效果，而不明顯增加出血事件的發生，并可在停藥前2 h 給予阿司匹林和氯吡格雷。在Liang等[11]的研究中，靜脈滴注替羅非班（8.0 μg/kg，3 min），支架置入前或單圈結束后維持輸注[0.10 μg/（kg·min）]。在停藥前2 h，雙口服抗血小板藥物（負荷量）與替羅非班劑量的一半重疊。研究證實替羅非班大劑量靜滴持續3 min后小劑量維持滴注是治療破裂顱內動脈瘤的一種安全有效的預防方案，可替代術中口服抗血小板治療，尤其是支架輔助栓塞。與Liang 等的研究結果類似，近期Limaye[12]研究也證實，aSAH患者接受SAC或FDD治療，開始使用替羅非班持續輸注方案[0.10 μg/（kg·min）]，無負荷劑量作為單抗血小板治療。研究表明，在aSAH 患者中長期使用靜脈注射替羅非班治療血管內SAC或FDD在圍手術期是安全的。

本次回顧性研究，選取符合條件的較大人群進行研究，在兼顧安全性和有效性的基礎上，對替羅非班在支架輔助腦動脈瘤彈簧圈栓塞術圍術期的用藥進行研究，并與傳統的負荷劑量阿司匹林聯合氯吡格雷進行對比，對今后的圍術期用藥有一定的指導意義。本研究的局限性在于，因研究開始時間限制，僅探討急性蛛網膜下腔出血支架輔助彈簧圈栓塞術的圍術期抗血小板用藥，而未將近幾年逐漸應用廣泛的FDD納入研究。將在以后的研究中對此類新型裝置的圍手術期用藥進行進一步探索。