高頻振蕩通氣下西地那非聯合米力農治療新生兒持續肺動脈高壓的療效觀察

劉倩，張愛梅

（1.棗莊市婦幼保健院新生兒科，山東 棗莊 277100；2.濰坊市人民醫院，山東 濰坊 261000）

新生兒持續性肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）是一種危重的新生兒疾病，是指胎兒分娩后，由各種因素造成的新生兒肺血管阻力持續性增高，肺動脈壓超過體循環動脈壓，導致卵圓孔內及/或動脈導管水平的血流持續從右向左分流，臨床上誘發酸中毒、呼吸衰竭等癥狀[1]，發病率在活產嬰兒中占0.2%，病死率高達10%～20%[2]。臨床上治療PPHN的主要目標是降低肺血管床壓力，恢復正常體循環，使血液右向左分流逆轉，提高血氧含量，最終改善臨床缺氧[3]。我國目前的主要治療方法是機械通氣聯合相關藥物，機械通氣主要提倡高頻振蕩通氣。有研究顯示，采用高頻振蕩通氣聯合西地那非的治療方案，能夠更加迅速的降低肺動脈壓力，改善氧合，并能夠減少呼吸機暴露時間，臨床療效較好。亦有研究表明，高頻振蕩通氣聯合米力農也能有效緩解PPHN 的臨床癥狀，但將這兩種藥物聯合應用的研究報道較少，為進一步探索提高PPHN 臨床療效的方法，本研究旨在明確高頻振蕩通氣同時聯合西地那非和米力農治療PPHN 的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年1 月至2018 年12 月本院新生兒科收治的確診為PPHN 的患兒120 例。全部入選患兒家屬均對本研究知情，自愿參加并簽署知情書。隨機數字表法分為3組，3組患兒臨床資料比較差異無統計學意義，見表1。

納入標準：①符合《實用新生兒學》中的PPHN 診斷標準[4]；②經多普勒超聲確診；③經面罩吸氧或持續氣道正壓吸氧10～20 min 后，仍不能明顯改善缺氧癥狀；④出生28 d內。排除標準：①合并先天性心臟病；②患兒臨床表現不穩定者；③圍生期出現重度窒息；④伴遺傳代謝性疾病。

1.2 方法 患兒入院后，全部接受常規治療，包括重癥監護、特級護理、積極抗感染、控制原發病、維持水電酸堿平衡、靜脈營養等。全部患兒均給予高頻振蕩通氣治療，呼吸機為德爾格高頻振蕩通氣模式，在用于治療PPHN 時，一般初設參數為振蕩頻率10～15 Hz，振幅可初調至平均氣道壓的2 倍，一般調整5%～10%，其調整范圍主要根據動脈血二氧化碳分壓數值；平均氣道壓一般比應用常頻機械通氣時平均壓高2～3 cmH2O。

A組采用高頻振蕩通氣+西地那非治療，B組采用高頻振蕩通氣+米力農治療，C 組采用高頻振蕩通氣+西地那非+米力農治療。西地那非（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020528，規格：100 mg/片）治療：口服（包括口飼和鼻飼）枸櫞酸西地那非1 mg/kg，每6 小時給藥1 次。米力農（魯南貝特制藥，國藥準字H10970051，規格：5 mL∶5 mg）治療，予米力農注射液負荷劑量50 μg/kg，10 min內靜脈注射，維持劑量0.75μg/（kg·min）。血氣分析儀采用GEM Premier3000。

1.3 觀察指標 采集全部患兒在治療前和治療72 h后Pa-CO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP。PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2通過動脈血氣分析獲得，SPAP通過彩色多普勒超聲，對患兒最大反流速度及三尖瓣反流頻譜檢測獲得。觀察比較兩組患兒不良反應發生情況。

1.4 療效判斷標準 治愈：患兒癥狀消失，肺動脈收縮壓＜30 mmHg；好轉：臨床癥狀體征緩解，肺動脈收縮壓下降＞10 mmHg；無效：臨床癥狀無改善，肺動脈收縮壓未下降。總有效率=治愈率+好轉率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料采用“±s”表示，予以t 檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，予以χ2檢驗，以P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患兒臨床療效比較 治療后，C組治療效果顯著優于A、B組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 3組患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of children in three groups

2.2 3 組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較 治療前，3 組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較差異無統計學意義；治療后，3組患兒PaCO2、FiO2與治療前比較均明顯降低，且C 組明顯低于A、B 組（P＜0.05）；治療后，3 組患兒PaO2與治療前比較明顯升高，且C組明顯高于A、B兩組（P＜0.05）；治療后，3組患兒SaO2與治療前比較明顯升高，組間比較差異無統計學意義，見表3。

2.3 3 組患兒SPAP 比較 治療前，3 組患兒SPAP 比較差異無統計學意義；治療后，各組患兒的SPAP明顯降低，且C組患兒低于A、B組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 3組患兒臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy of children in three groups

表3 3組患兒PaCO2、PaO2、FiO2和SaO2比較Table 3 Comparison of PaCO2,PaO2,FiO2 and SaO2 among children in three groups

表4 3組患兒SPAP比較Table 4 Comparison of SPAP among children in three groups

2.4 3組患兒治療期間不良反應情況比較 治療期間，3組患兒均出現不良反應。A組2例，發生率為5.0%，其中嘔吐1例，心律失常1例；B組3例，發生率為7.5%，其中嘔吐2例，心律失常1例；C組3例，發生率為7.5%，其中嘔吐1例，低血壓1例，心律失常1例。3組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義。

3 討論

PPHN是新生兒常見的危重癥，常繼發于肺部疾病，會對新生兒造成嚴重的缺氧狀態，并引發多器官功能受損，甚至衰竭，治療效果不佳，其死亡率高[5]。PPHN 發病的機制主要是不同因素導致的肺小動脈收縮、肺血管阻力增加等，引發的肺動脈壓增高，從而使卵圓孔及動脈導管右向左分流[6]。現階段針對PPHN 的主要臨床治療手段有機械通氣、西地那非、一氧化氮吸入和體外膜肺等，但一氧化氮吸入和體外膜肺由于設備要求高，技術難度大，臨床效果不夠理想等原因，尚未在臨床普及[6-9]。

高頻振蕩通氣是近年來越來越受到重視的一種特殊通氣方式，并且在治療PPHN中，發揮重要的輔助作用。其特點是通氣頻率高，可以接近肺共振頻率，通氣過程中氣道壓力低，至終末氣道的壓力可以衰減為初始壓力的1/10～1/15，潮氣量小，小于生理死腔量，能夠在短時間產生高速氣流。由于振蕩導致雙向壓力的變化，使患兒的吸氣和呼氣更加主動，氣體彌散對流更加充分，從而更好的排出CO2，提升血氧飽和度[10]。盡管高頻振蕩通氣取得較好的臨床效果，但是其作為一種氣管插管的治療手段，仍然對患兒造成一定的不良反應。有研究顯示，高頻振蕩通氣可使肺組織過度擴張和胸腔壓力增高，能夠導致腦靜脈的回流障礙，局部血壓增高導致腦出血，引發早產兒腦室出血和腦室周圍白質軟化癥。本研究未發現此種不良反應，可能與聯合藥物治療后，患兒進行高頻振蕩通氣治療的時間縮短有關系，具體情況尚需進一步研究。本研究的不良反應可能與氣管插管本身的操作對患兒的刺激有關，且全部不良反應持續時間短，程度較輕，經過簡單處理后恢復良好，不良反應逐漸消失。

西地那非是磷酸二酯酶抑制劑，通過增加細胞內cGMP的濃度，使血管擴張。西地那非能夠選擇性的擴張肺血管，對體循環的影響較小，從而較好的避免非選擇性血管擴張劑使體循環壓力降低而導致的灌注不足的現象，減少大腦及重要臟器低灌注而引發的風險[11]。多種臨床研究表明，西地那非能夠良好的緩解PPHN 的癥狀，有效降低SPAP，改善心功能，顯著提高患兒的血氧含量指標，降低病死率[12-14]。西地那非的給藥途徑、劑量和患兒的一般情況決定其藥效的最大效能及持續時間。既往研究顯示，每6 小時給予西地那非0.3～1.0 mg/kg，持續3 d，能夠顯著改善患兒的動脈血氣的指標及SPAP[15]。隨著西地那非的劑量從0.6～2.0 mg/kg增大，其對降低肺動脈壓的有效率也呈顯著上升趨勢[16]。

米力農為新型正性肌力收縮藥物，能夠控制心肌內膜的鈣離子通道，延緩環磷腺苷的水解，促進鈣離子進入細胞內，同時，還能夠促進肌質網釋放鈣離子，從而起到正性肌力作用。通過增加平滑肌細胞內米力農的含量，肺動脈得到擴張，促進肺動脈壓降低，有助于緩解肺水腫和心臟負荷，改善血氧含量[17-19]。此外，對于部分患兒因缺氧導致的心肌損害，米力農還具有一定的保護心肌的效果，并能夠在一定程度上發揮穩定心律的作用[20]。

本研究結果顯示，高頻振蕩通氣單獨聯合西地那非或米力農，均能有效的改善PPHN患兒的臨床癥狀，改善血氧相關指標，且無嚴重不良反應。但當高頻振蕩通氣同時聯合西地那非和米力農時，PaCO2、PaO2、FiO2、SaO2和SPAP 等指標改善程度明顯提高，且不良反應無明顯增加。

綜上所述，高頻振蕩通氣聯合西地那非和米力農，能夠取得更好的臨床效果，糾正患兒的缺氧癥狀和肺動脈壓力，具有良好的臨床應用價值。