中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值對慢性腎臟疾病預(yù)后意義的meta 分析

楊方瑜 廖 娟 黃謙亦 韓華靜 刁奇志

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院檢驗科，重慶 402160；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院中心實驗室，重慶 402160

慢性腎臟疾?。–KD）指腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常超過3 個月，全球患病率達(dá)5%～10%[1-2]。CKD 可逐漸進(jìn)展并導(dǎo)致多種并發(fā)癥，最終進(jìn)展為腎小球濾過率低于15 mL/（min·1.73 m2）的終末期腎病。在CKD 發(fā)生和發(fā)展的過程中，慢性炎癥持續(xù)存在并與包括不良心血管事件、全因死亡、營養(yǎng)不良以及疾病進(jìn)展等在內(nèi)的不良臨床結(jié)局密切相關(guān)[3]。常見的不良心血管事件有心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征、心律失常、心肌炎及血栓栓塞等。炎癥導(dǎo)致CKD 患者血液內(nèi)促炎細(xì)胞因子水平較高，抗氧化劑和抗炎細(xì)胞因子水平則較低[4]。而中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）和促炎細(xì)胞因子水平之間存在相關(guān)性，NLR 能夠通過外周血全血計數(shù)獲取且不會產(chǎn)生額外的費用。目前，有關(guān)高NLR 預(yù)測CKD 不良臨床結(jié)局的研究已有大量報道，但結(jié)論不盡相同，且國內(nèi)外缺少相關(guān)的meta 分析，因此本文系統(tǒng)地評估了NLR 在CKD 患者中的預(yù)后價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索時限為2000 年1 月—2020 年1 月，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase、Web of Science和Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫中有關(guān)NLR 與CKD 預(yù)后的研究。中文檢索詞：“中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值”“慢性腎臟病”“慢性腎衰竭”等；英文檢索詞：“Neutrophil and lymphocyte ratio”“Chronic kidney disease”“Endstage renal disease”等。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的NLR對CKD 預(yù)后的隊列研究或病例對照研究；②研究對象：符合改善全球腎臟病預(yù)后組織分期標(biāo)準(zhǔn)的CKD患者；③結(jié)局指標(biāo)：全因死亡率、不良心血管事件、終末期腎病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①個案報道、會議、摘要、綜述以及重復(fù)發(fā)表的研究；②非中、英文文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，如遇分歧，由第3 名研究者協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文確定是否納入并進(jìn)行資料提取。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2 名研究者獨立使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS） 文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表評價納入研究的偏倚風(fēng)險并交叉核對。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Stata 14.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P ＞0.10 且I2≤50%，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；反之，則采用隨機效應(yīng)模型。I2＞50%時，運用亞組分析與敏感性分析異質(zhì)性來源。計數(shù)資料采用風(fēng)險比（HR）表示，95%置信區(qū)間（CI）表示區(qū)間估計。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

初步檢索獲得145 篇潛在相關(guān)研究，通過嚴(yán)格的篩選后，最終納入19 項研究[5-23]。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

本文納入19 項[5-23]研究，共計120 377 例CKD 患者，高NLR 組49 583 例，低NLR 組70 794 例。其中13 項[5-17]研究以全因死亡率為終點，7 項[13-19]研究報道了不良心血管事件，4 項[20-23]研究探索了NLR 與終末期腎病的關(guān)系。見表1。

2.3 meta 分析

2.3.1 兩組全因死亡率比較 13 項[5-17]研究報道了全因死亡率。異質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.000，I2=98.2%，使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高NLR 患者的全因死亡率高于低NLR 患者（HR=1.39，95%CI：1.13～1.70，P=0.002），見圖2。亞組分析顯示，統(tǒng)計方法為單因素時，異質(zhì)性小，見表2。

2.3.2 兩組不良心血管事件比較 7 項[13-19]研究報道了不良心血管事件。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為P=0.000，I2=84.2%，使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高NLR 患者的不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險高于低NLR 患者（HR=1.25，95%CI：1.09～1.43，P=0.001），見圖3。亞組分析顯示，研究對象為白種人、效應(yīng)量為RR 時，異質(zhì)性小，見表3。

2.3.3 兩組終末期腎病比較 4 項[20-23]研究報道了終末期腎病。異質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.001，I2=82.3%，使用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組終末期腎病發(fā)生風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.46，95%CI：0.95～2.26，P=0.087）。見圖4。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚檢測

通過將納入研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果與刪除前無明顯改變，提示本研究結(jié)果較穩(wěn)定，見圖5。繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗，可見漏斗圖基本對稱，Egger 檢驗P=0.911，提示存在發(fā)表偏移的可能性較小，見圖6。

表1 納入研究的基本特點

圖2 兩組全因死亡率比較的meta 分析

圖3 兩組不良心血管事件比較

表3 不良心血管事件異質(zhì)性分析結(jié)果

圖4 兩組終末期腎病比較的meta 分析

3 討論

meta 分析結(jié)果提示，高NLR 是CKD 患者發(fā)生不良心血管事件以及全因死亡的獨立危險因素。中性粒細(xì)胞計數(shù)反映機體炎癥水平，淋巴細(xì)胞計數(shù)則反映一般應(yīng)激狀態(tài)和營養(yǎng)狀況[24]。研究顯示[25]，與中性粒細(xì)胞計數(shù)比較，NLR 更能反映機體的炎癥水平，其升高體現(xiàn)淋巴細(xì)胞的相對耗竭，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞裂解活性的降低，繼而帶來較弱的抗炎反應(yīng)。通過隨訪監(jiān)測NLR 水平，能盡早發(fā)現(xiàn)機體異常的炎癥狀態(tài)，積極采取改變生活方式、藥物治療以及優(yōu)化透析方案等措施進(jìn)行干預(yù)，可有效地延緩疾病進(jìn)展。當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性，如納入的研究之間存在顯著的異質(zhì)性；結(jié)局指標(biāo)為終末期腎病的相關(guān)研究僅納入4 篇，樣本量較小。因此，尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究予以證實。

圖5 敏感性分析結(jié)果

圖6 偏倚分析漏斗圖