動態監測CRP、SAA和IL-6在兒童甲型流感診斷和治療中的價值

范世珍，于波海

(廣州中醫藥大學深圳醫院,廣東 深圳518034)

甲型H1N1流感病毒引發的甲型流感是一種急性呼吸道傳染病，可以在人與人之間傳播[1]。其早期癥狀與流感類似，有發熱、頭痛、惡寒、咳嗽等，部分患者還會出現腹瀉、嘔吐、四肢酸軟等癥狀。甲型流感發病急，進展迅速，容易繼發肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、呼吸衰竭和器官損傷等，從而導致患者死亡[2]。兒童由于免疫力較低，在發病后若不能得到及時的診斷及治療，更容易發生肺炎等并發癥導致死亡。因此臨床上對甲型流感患兒作出快速準確的診斷尤為重要[3]。

血清淀粉樣蛋白A(SAA)和C反應蛋白(CRP)是由肝臟分泌的兩種急性時相反應蛋白，當機體受到細菌或病毒刺激后，二者在血清中的濃度會快速升高。大量文獻表明[4-6]，SAA濃度會在短時間內升高百倍甚至千倍，其升高幅度遠高于CRP。SAA半衰期約50 min，當機體抗原清除后，SAA則能迅速降至正常水平。白介素6(IL-6)是急性感染早期的優勢指標，在炎癥反應中，IL-6的升高早于SAA、CRP，可以用來輔助早期診斷急性感染。目前雖然有相關文章研究CRP、SAA和IL-6在甲型流感早期診斷中的作用[7-8]，但是關于這三個指標在甲型流感患兒中隨病程進展的變化趨勢，動態監測在指導甲型流感治療中的作用仍然缺少相關報道。

本次研究旨在觀察CRP、SAA和IL-6在甲型流感發展與治療過程中的變化，為疾病的早期診斷和臨床制定合適的治療方案提供一定的參考依據，從而提高兒童甲型流感早期診斷水平，減少甲型流感患兒死亡率。

1 材料與方法

1.1 研究對象

該研究納入了2019年7月-12月在廣州中醫藥大學深圳醫院兒科就診的共392例甲型流感患兒作為研究對象，年齡5歲-16歲，平均6.78歲，其中男179例(46%)，女213例(54%)。另選取在本院體檢的健康兒童185例為對照組，年齡3歲-18歲，平均5.96歲，其中男78例(42%)，女107例(58%)。

1.2 納入標準

(1)甲型流感組：診斷標準符合中華醫學會制定的《兒童流感診斷與治療專家共識(2015年版)》[3]，且同時滿足PCR方法鑒定流感病毒類型為甲型流感。(2)對照組：門診體檢健康兒童，近期無感染史。

1.3 研究方法

所有患兒入院后立即留取咽拭子進行PCR檢測以鑒定流感病毒類型,分別在治療0 d、3 d、7 d及10 d采集靜脈血5 ml，以進行血常規、SAA、CRP和IL-6檢查。對照組在來院當天采集一次靜脈血作為對照。血清SAA、CRP 和IL-6采用南京諾唯贊醫療科技有限公司量子點熒光免疫分析儀檢測。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 治療前甲型流感組及對照組WBC、CRP、SAA和IL-6檢測結果比較

由圖1可知，甲型流感組WBC、CRP、SAA和IL-6均高于健康對照組，其中SAA和IL-6分別高出12倍和4倍，達到了顯著差異(P<0.05)。而甲型流感組WBC和CRP雖然有所上升，但與健康對照組相比，差異并不明顯(P>0.05)。

圖1 治療前甲型流感組及對照組WBC、CRP、SAA和IL-6檢測結果(*P<0.05)

2.2 SAA和IL-6診斷甲型流感的檢測結果比較

如表1所示，對SAA和IL-6的檢測結果經過深入比較發現，SAA和IL-6的初始陽性檢出率為86.99%和88.52%。經方差分析和t檢驗統計得出與對照相比，SAA和IL-6的值均出現顯著性上升(SAA組t=29.84，P<0.001；IL-6組t=16.64，P<0.001)。

表1 甲型流感組與對照組SAA和IL-6檢測結果比較

2.3 SAA和IL-6對甲型流感的診斷效能比較

分別以CRP、SAA和IL-6來診斷甲型流感，作受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，ROC)，如圖2和表2所示， AUC (SAA)=0.973；AUC (IL-6)=0.904；AUC (SAA+IL-6)=0.994，說明SAA和IL-6對甲型流感的診斷效能較高，且SAA和IL-6聯合診斷的效能更高。當SAA cut-off值為11.78 mg/L時，診斷靈敏度為94%，特異度為92%，約登指數為86%；當IL-6 cut-off值為15.32 pg/mL時，診斷靈敏度為83%，特異度為95%，約登指數為78%。當兩者聯合診斷時，其靈敏度、特異度、約登指數則為98%、91%、89%。

2.4 甲型流感患兒治療0 d、3 d、7 d和10 d后CRP、SAA和IL-6的陽性檢出率

由圖3可知，對于甲型流感患兒，CRP的初始陽性檢出率較低，只有50.77%。隨著治療時間的增加，甲型流感患兒的CRP陽性率逐漸降低，治療10天降至16.07%，差異有統計學意義(P<0.05)。但是CRP對治療的反應在第7 d才出現明顯變化，較初始陽性率只下降了21%。

與CRP相比，SAA的初始陽性檢出率較高，達到 86.99%。開始治療后，甲型流感患兒的SAA濃度快速下降，10天降至8.93%。在治療3 d時，SAA高濃度組(SAA ≥ 100 mg/L)就出現了明顯的變化，由初始的86.99%快速下降至25.51%(P<0.05)，說明SAA的靈敏度很高，能及時反映治療的效果。

圖2 SAA、IL-6單項及兩者聯合診斷的ROC曲線

表2 SAA、IL-6單項及聯合檢測的ROC曲線分析表

與SAA的變化趨勢類似，IL-6的初始陽性檢出率也較高，達到 88.52%。開始治療后IL-6的檢測陽性率快速下降，10天降低至10.20%，而且在治療第3 d就出現明顯變化(P<0.05)。在20≤IL-6 <50組中，與治療前相比，IL-6的檢測陽性率在第3 d、7 d和第10 d分別下降了33.42%、49.5%和68.88%，下降幅度非常明顯(P<0.05)。

圖3 甲型流感患兒治療不同天數時CRP、SAA和IL-6的陽性檢出率

3 討論

甲型流感的主要傳播途徑是呼吸道，少數通過粘膜直接或間接接觸傳播。兒童由于免疫功能較差，在流感高發季節極易受到感染，且容易并發肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、呼吸衰竭和多器官損傷從而導致死亡[3]。因此，快速、準確地對甲型流感患兒進行鑒別診斷尤為重要。此外在甲型流感患兒的治療過程中通過指標實時監測，動態關注患兒病情進展，更有助于臨床作出針對性治療。

WBC 因為檢測快速方便，在臨床感染診斷中被廣泛使用。WBC雖然能夠在一定程度上輔助診斷感染性疾病，但一方面其容易受到許多因素的干擾導致與臨床癥狀不符，另一方面其跟疾病的進程缺少相關性[9]。在本研究中發現與健康兒童相比，甲型流感患兒的WBC雖然升高，但兩組之間不存在顯著性差異，因此不建議僅用WBC作為甲型流感患者的診斷指標。CRP是由肝臟分泌的急性時相反應蛋白，可以作為評估兒童細菌感染過程中的良好標志物[10]。既往研究表明[5,7,11]，CRP在流感病毒感染時幾乎不升高或升高幅度不明顯，這與本研究的發現一致，甲型流感患兒和健康兒童相比，差異不具有統計學意義(圖1)。SAA屬于載脂蛋白異質類蛋白家族，在受到細菌和病毒感染等因素刺激時快速升高[12-13]。與CRP相比，細菌或病毒感染下SAA的升高幅度更大，因此SAA可以作為病毒感染診斷、監測的指標[14]。在本研究中發現SAA對于甲型流感的陽性檢出率遠高于CRP，達到了86.99%，診斷準確性較高(AUC為0.973)，且甲型流感患兒檢測的平均值是健康兒童的12倍，差異具有統計學意義(P<0.05)。當SAA濃度以11.78 mg/L為診斷界值時，診斷靈敏度為94%，特異度為92%，約登指數為86%(表1和表2)。與SAA情況類似，IL-6的陽性檢出率有88.52%，AUC為0.904，在甲型流感患兒中的濃度是健康兒童的4倍以上(P<0.05)，當IL-6濃度以15.32 pg/mL時，診斷靈敏度為83%，特異度為95%，約登指數為78%(表1和表2)。由表2可知，SAA和IL-6聯合檢測的AUC為0.994，診斷靈敏度為98%，特異度為91%，約登指數為89%，診斷準確性更高。以上結果說明SAA和IL-6是輔助診斷兒童甲型流感的有效指標。

CRP、SAA和IL-6都與疾病的進程有較好的相關性，因此本研究分別在治療0 d、3 d、7 d和10 d動態監測3個指標的變化情況。如圖3所示，CRP與SAA和IL-6在監測甲型流感治療的效果上有著相似的變化，又有明顯不同。隨著臨床上對甲型流感的相關治療，CRP陽性率由50.77%下降至16.07%，但CRP對治療的反應比較緩慢，在第7 d才出現明顯變化(P<0.05)。而SAA和IL-6檢測的陽性率則在治療第3 d即出現明顯反應，且隨著SAA和IL-6從高濃度下降至低濃度，患兒的病情也不斷緩解。以上結果表明動態監測SAA和IL-6可以有效評估甲型流感患兒的疾病進程，指導治療效果。

綜上所述， SAA和IL-6聯合診斷能夠提高兒童甲型流感診斷的準確性，提高患者檢出率。此外，動態監測CRP、SAA和IL-6尤其是后兩個指標能夠為甲型流感療效監測提供更大的參考意義，在臨床診斷和預后評估中具有重要的應用價值。