津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊輔治糖尿病腎病效果及對其微炎癥狀態(tài)、腎功能保護(hù)作用

任向煥，康麗姍

糖尿病腎病是糖尿病重要的并發(fā)癥，近年發(fā)病率在我國呈上升趨勢，目前已成為終末期腎病第2大病因，僅次于各種腎小球疾病[1]。因糖尿病腎病存在代謝紊亂，一旦發(fā)展至終末期腎病常較其他腎病治療棘手，故及早防治十分重要[2]。目前，臨床上糖尿病腎病主要采用藥物治療，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物不僅可穩(wěn)定控制血壓，還可以保護(hù)腎功能。厄貝沙坦屬ARB類藥物，能阻斷經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與AT1受體結(jié)合，抑制醛固酮釋放及血管收縮；還可擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓及腎小球基底膜對大分子的通透性，從而減少尿蛋白濾過，增加腎臟血流量和升高腎小球?yàn)V過率，延緩腎損害[3]。但臨床實(shí)踐顯示，單純應(yīng)用厄貝沙坦治療糖尿病腎病效果并不理想，現(xiàn)尚缺乏有效緩解該病進(jìn)展的方案。近年有研究顯示中藥具有多途徑和多靶點(diǎn)保護(hù)糖尿病腎病患者腎功能的綜合效應(yīng)[4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病是因瘀血阻滯、氣陰兩虛所致，部分學(xué)者推薦治療當(dāng)以通絡(luò)擴(kuò)管、養(yǎng)陰補(bǔ)氣為主[5]。津力達(dá)顆粒主要由人參、黃精、麥冬和地黃等藥物組成，適用于糖尿病氣陰兩虛證，可保護(hù)胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，消除外周胰島素抵抗，從而降低血糖水平[6]。通心絡(luò)膠囊具有抗血小板聚集、抗炎和改善血管內(nèi)皮功能等藥理作用，近年正逐漸應(yīng)用于早期糖尿病腎病的治療，并取得一定治療效果[7]。糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展常伴隨微炎癥狀態(tài)，會促進(jìn)心血管病和營養(yǎng)障礙等多種疾病的發(fā)生，影響患者預(yù)后，甚至導(dǎo)致患者死亡[8]。本研究觀察津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊輔治糖尿病腎病效果及對其微炎癥狀態(tài)、腎功能保護(hù)作用，以期為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料及分組 選取2018年4月—2019年3月廊坊市第四人民醫(yī)院門診收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病腎病128例，其中男70例(54.69%)，女58例(45.31%)；年齡37～56(44.58±3.26)歲；體質(zhì)量指數(shù)20～28(24.23±2.19)kg/m2；糖尿病病程10～14(11.33±2.15)年；糖尿病腎病病程3～17(7.41±0.32)個(gè)月；基礎(chǔ)疾病：高血壓病24例(18.75%)，冠心病10例(7.81%)，高脂血癥33例(25.78%)；糖尿病腎病分期：Ⅱ期17例(13.28%)、Ⅲ期100例(78.12%)、Ⅳ期11例(8.59%)。根據(jù)治療方法不同將128例分為觀察組和對照組兩組各64例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(FBG)>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)或隨機(jī)血糖>11.1 mmol/L[9]；②糖尿病病程超過10年，血肌酐及尿白蛋白排泄率等升高；③符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；④肝功能、血常規(guī)及心電圖等大致正常；⑤對本研究藥物不過敏；⑥臨床資料完整；⑦患者和(或)其家屬對本研究知情同意，并簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病引起的腎臟疾病者；②近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用與本研究相關(guān)中藥者；③合并免疫性疾病者。

1.3治療方法 所有患者均接受糖尿病綜合治療，要求空腹血糖控制在8 mmol/L以下，2 h PG控制在7.2～10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7%以下[9]。對照組予厄貝沙坦(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：20151014)150 mg，每日1次口服。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上予津力達(dá)顆粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：20150730)每日3次，每次1袋口服；通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：20100830)每日3次，每次2～4粒口服。兩組療程均為3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療后臨床效果，治療前后血清炎性因子、血糖指標(biāo)和腎功能指標(biāo)水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.1臨床效果評價(jià)[11]：①顯效：炎性因子、FBG、2 h PG、HbA1c、血肌酐、24 h尿蛋白總量和尿素降低超過原基礎(chǔ)的50%；②有效：炎性因子、FBG、2 h PG、HbA1c、血肌酐、24 h尿蛋白總量和尿素降低超過原基礎(chǔ)20%～50%；③無效：炎性因子、FBG、2 h PG、HbA1c、血肌酐、24 h尿蛋白總量和尿素改善不明顯，降低少于原基礎(chǔ)的20%。總有效=顯效+有效。

1.4.2炎性因子檢測：所有患者均于治療前及治療后1 d清晨抽取空腹肘靜脈血5 ml，應(yīng)用芬蘭Orion公司生產(chǎn)的全自動生化儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，試劑盒均購于芬蘭Orion公司。

1.4.3血糖指標(biāo)檢測：所有患者均于治療前及治療后1 d抽取清晨空腹肘靜脈血4 ml，應(yīng)用德國LB公司生產(chǎn)的自動糖化儀檢測FBG、2 h PG、HbA1c水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，試劑盒購自德國LB公司。

1.4.4腎功能指標(biāo)檢測：所有患者均于治療前及治療后1 d抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，應(yīng)用北京泰林東方商貿(mào)有限公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀檢測血肌酐和尿素水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，試劑盒購自北京泰林東方商貿(mào)有限公司。所有患者均于治療前及治療后1 d收集24 h尿液測定24 h尿蛋白總量。

1.4.5不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察比較兩組治療期間頭痛、眩暈、心悸、胃部不適、腹瀉和皮疹發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1治療后臨床效果比較 治療后，觀察組總有效率為93.75%高于對照組總有效率70.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.925，P<0.001)，見表2。

表2 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2治療前后炎性因子比較 治療前，兩組血清IL-8、TNF-α和hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-8、TNF-α和hs-CRP水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-17.681、P<0.001，t=-9.150、P<0.001，t=-51.591、P<0.001；對照組：t=-8.659、P<0.001，t=-5.426、P<0.001，t=-22.148、P<0.001)。治療后，觀察組血清IL-8、TNF-α和hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.3治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前，兩組FBG、2 h PG和HbA1c比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組FBG、2 h PG及HbA1c均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-10.089、P<0.001，t=-12.278、P<0.001，t=-14.751、P<0.001；對照組：t=-5.208、P<0.001，t=-5.566、P<0.001，t=-7.863、P<0.001)。治療后，觀察組FBG、2 h PG及HbA1c均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表3 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后炎性因子比較

表4 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血糖指標(biāo)比較

2.4治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組血肌酐、尿素及24 h尿蛋白總量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血肌酐、尿素及24 h尿蛋白總量均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=-12.742、P<0.001，t=-14.493、P<0.001，t=-16.854、P<0.001；對照組：t=-5.520、P<0.001，t=-6.960、P<0.001，t=-9.324、P<0.001)。治療后，觀察組血肌酐、尿素及24 h尿蛋白總量均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.5治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.325，P=0.250)，見表6；兩組不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理自然緩解，未影響后續(xù)治療。

表6 采用不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

糖尿病腎病以腎小球微血管循環(huán)障礙、基底膜增厚導(dǎo)致腎血管硬化為主要病理特征，隨著病情發(fā)展，最終會導(dǎo)致腎衰竭，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期生存率[12-14]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病大鼠腎臟體積增加，腎小球損傷和腎功能減退，局部腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)激活[15]。這是因升高的AngⅡ與AT1受體結(jié)合后，血流動力學(xué)異常，腎小球內(nèi)壓升高，腎小球基底膜通透性增強(qiáng)，促使內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞增殖，致腎血管硬化[16]。厄貝沙坦能阻斷經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑產(chǎn)生的AngⅡ與AT1受體結(jié)合，抑制醛固酮釋放及血管收縮；并可擴(kuò)張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)高壓，降低腎小球基底膜對大分子的通透性，從而減少尿蛋白濾過，增加腎臟血流量和升高腎小球?yàn)V過率，延緩腎損害[17]。但單純應(yīng)用厄貝沙坦治療糖尿病腎病效果并不理想，而中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)保護(hù)糖尿病腎病患者腎功能的綜合效應(yīng)[4]。

糖尿病腎病辨證為瘀血阻滯、氣陰兩虛，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，部分學(xué)者推薦治療當(dāng)以通絡(luò)擴(kuò)管、養(yǎng)陰補(bǔ)氣為主[5,18]。津力達(dá)顆粒主要含有人參、黃精、蒼術(shù)、苦參、麥冬、地黃、制何首烏等成分，起益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津功效，適用于糖尿病氣陰兩虛證的治療，津力達(dá)顆粒可保護(hù)糖尿病患者胰島β細(xì)胞，抑制外周胰島素抵抗，并促進(jìn)胰島素分泌，有利于患者血糖控制[19]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，津力達(dá)顆粒可顯著降低腎臟體質(zhì)比及尿蛋白排泄率[20]。通心絡(luò)膠囊屬活血益氣、化瘀通絡(luò)復(fù)方制劑，主要成分包括人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻和土鱉蟲等，同樣適用于糖尿病微血管病變的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊可經(jīng)AMPK信號傳導(dǎo)途徑提高細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力，保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞免受有害物質(zhì)損傷，提高腎臟灌注[21]。津力達(dá)顆粒重在養(yǎng)陰益氣治標(biāo)，通心絡(luò)膠囊重在通絡(luò)活血治本，故二者聯(lián)合使用可標(biāo)本兼治，極大提高治療效果。近年微炎癥狀態(tài)與糖尿病腎病的相關(guān)研究逐漸增多，微炎癥狀態(tài)是指無全身或局部感染征象，在機(jī)體各種化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)毒素、補(bǔ)體和免疫復(fù)合物刺激下，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活，多種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白釋放引起緩慢、持續(xù)的輕微炎癥反應(yīng)[22]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率為93.75%高于對照組總有效率70.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療前，兩組血清炎性因子、血糖指標(biāo)和腎功能指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，血清IL-8、TNF-α、hs-CRP，F(xiàn)BG、2 h PG、HbA1c及血肌酐、尿素、24 h尿蛋白總量兩組均較治療前降低，且觀察組低于對照組。提示與在糖尿病綜合治療基礎(chǔ)上予厄貝沙坦治療的糖尿病腎病患者比較，在糖尿病綜合治療基礎(chǔ)上予厄貝沙坦、津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊的糖尿病腎病患者可提升臨床治療效果，改善病情，提高血糖控制率，緩解機(jī)體微炎癥狀態(tài)，增強(qiáng)腎功能，與杜彥俠等[23]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理自然緩解，未影響后續(xù)治療。提示在糖尿病綜合治療基礎(chǔ)上予厄貝沙坦、津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療糖尿病腎病患者安全性良好。

另外，臨床需注意的是，糖尿病腎病患者在治療期間應(yīng)保證糖尿病基礎(chǔ)治療的穩(wěn)定性，HbA1c應(yīng)盡量控制在7.0%以下，因嚴(yán)格控制血糖可部分改善異常的腎血流動力學(xué)；注重飲食，主張以優(yōu)質(zhì)蛋白為原則，蛋白質(zhì)攝入應(yīng)以高生物效價(jià)的動物蛋白為主，以魚、雞肉等部分代替紅肉類(如牛肉、羊肉、豬肉)，并加用多不飽和脂肪酸，不必過分限制植物蛋白如大豆蛋白的攝入；同時(shí)需定期復(fù)查腎功能，以便因人而異調(diào)整藥物治療劑量及周期。

綜上所述，津力達(dá)顆粒聯(lián)合通心絡(luò)膠囊輔治糖尿病腎病可提高臨床效果，利于控制血糖水平，緩解機(jī)體微炎癥狀態(tài)，保護(hù)腎臟功能，且安全性良好。