唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2 治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的Meta 分析

馬平川， 程光華*， 儲(chǔ)昭陽

（1. 皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科， 安徽 蕪湖241001； 2. 超聲醫(yī)學(xué)科）

前列腺癌是導(dǎo)致男性罹患癌癥而死亡的常見原因［1］， 目前我國前列腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的態(tài)勢(shì)。 晚期前列腺癌容易轉(zhuǎn)移至骨骼， 其發(fā)生率可高達(dá)70%， 由此所帶來一系列臨床癥狀，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量［2］。 姑息性治療是當(dāng)前前列腺腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要治療方法， 旨在緩解患者的骨痛及預(yù)防骨相關(guān)事件（SREs） 的發(fā)生發(fā)展［3］。 唑來膦酸作為較新一代的雙磷酸鹽類藥物，被廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移患者SREs 的防治［4］。89SrCl2（氯化鍶） 是治療性放射性核素的典型代表， 可以釋放β 射線用于前列腺癌等惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療， 持久有效地緩解疼痛［5-6］。 兩者雖然發(fā)揮作用的藥理機(jī)制不同， 但皆在骨轉(zhuǎn)移治療上獲得了較為廣泛的認(rèn)可。 目前臨床上以單獨(dú)使用唑來膦酸或89SrCl2治療骨轉(zhuǎn)移居多， 關(guān)于兩者聯(lián)用的臨床效果和安全性的觀點(diǎn)并不統(tǒng)一， 而且對(duì)于單一腫瘤的研究也相對(duì)不多， 筆者期望通過Meta 分析來系統(tǒng)評(píng)價(jià)與討論唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： （1） 研究類型： 唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）， 語言限定為中英文文獻(xiàn)，對(duì)于重復(fù)發(fā)表的研究， 納入數(shù)據(jù)較新或較完全的一篇。 （2） 研究對(duì)象： 通過臨床及病理確診為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者。 （3） 干預(yù)措施： 試驗(yàn)組接受唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2聯(lián)合治療， 對(duì)照組接受唑來膦酸及89SrCl2其中一種或是兩者其中之一聯(lián)合其他治療方法， 并且2 組的其他治療方法必須相同（也包括相同的藥物劑量）。 （4） 結(jié)局指標(biāo)： 骨痛緩解率、 骨轉(zhuǎn)移灶控制率、 5 年總生存期、 毒副反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)： （1） 診斷標(biāo)準(zhǔn)、 療效及安全性的標(biāo)準(zhǔn)不明確； （2） 資料收集的方法不明確； （3）沒有原始數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)不完整； （4） 未能獲取全文的研究； （5） 回顧性分析、 個(gè)案報(bào)道及綜述類研究； （6） 若納入的研究是3 組或以上數(shù)據(jù)， 則只提取本研究相關(guān)的數(shù)據(jù)， 排除其他不相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)分別檢索英文及中文數(shù)據(jù)庫，具體包括PubMed、 Web of Science、 Ovid Medline、EMbase、 Cochrane Library、 CNKI、 Wanfang Database、 VIP Database、 CBM， 檢索唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的RCT 研究， 檢索起止時(shí)間為建庫至2020 年3 月止。 中文及英文數(shù)據(jù)庫的檢索都采取主題詞聯(lián)合自由詞的方式， 英文檢索詞包括Zoledronic Acid、 Bisphosphonates、Zoledronate、89SrCl2、 Sr-89、89Sr、 strontium chloride、Metastron、 prostate cancer／carcinoma／neoplasm 等，中文檢索詞包括唑來膦酸、89鍶、 氯化鍶、 美他特龍、 前列腺癌／前列腺腫瘤、 骨轉(zhuǎn)移等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、 資料提取及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 將初步檢索的結(jié)果導(dǎo)入到EndNoteX8 文獻(xiàn)管理軟件中，首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)， 再閱讀題干和摘要排除無關(guān)文獻(xiàn)， 最后閱讀全文以篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。提取資料包括研究者、 發(fā)表時(shí)間、 年齡、 分組例數(shù)、 干預(yù)方法、 治療劑量及結(jié)局指標(biāo)等。 以上工作交由2 位研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行， 最后將資料匯總整合， 產(chǎn)生分歧處通過雙方討論或交由第3 位研究者裁決解決。 質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)采取Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)工具。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 Meta 分析采用RevMan 5.3 軟件， 特異危險(xiǎn)度（risk difference， RD） 作為評(píng)價(jià)臨床療效的指標(biāo)， 相對(duì)危險(xiǎn)度（risk radio， RR）作為評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)的效應(yīng)指標(biāo)， 風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio， HR） 作為總生存期的效應(yīng)指標(biāo)， 所納研究之間需要進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)， 利用P 值及I2判斷異質(zhì)性的大小， 當(dāng)P＞0.1 且I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型， 當(dāng)P＜0.1 且I2＞50%時(shí)， 分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因， 并選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 利用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。 當(dāng)P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 初步檢索了207篇文獻(xiàn)， 包括PubMed 36 篇， Embase 5 篇， The Cochrane Library 19 篇， Ovid Medline 12 篇， Web of Science 30 篇， CBM 7 篇， VIP Database 31 篇，CNKI 36 篇， WanFang Database 31 篇， 通過閱讀摘要及全文剔除重復(fù)、 個(gè)案報(bào)道、 綜述類等不符合條件的文獻(xiàn)198 篇， 最終納入9 篇文獻(xiàn)［7-15］。 納入的文獻(xiàn)中共包括735 例患者， 其中試驗(yàn)組351 例，對(duì)照組384 例。 各研究均較為詳細(xì)地描述了研究對(duì)象分組的方法及數(shù)量， 各研究中試驗(yàn)組及對(duì)照組的唑來膦酸、89SrCl2的藥物劑量及給藥方法基本相同， 患者隨訪時(shí)間大致相仿， 關(guān)于結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)大致相同。 納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 除2 篇文獻(xiàn)未提到“隨機(jī)” 外， 剩下的7 篇文獻(xiàn)在文中提到“隨機(jī)”， 5 篇文獻(xiàn)設(shè)計(jì)了具體的隨機(jī)試驗(yàn)方案（如數(shù)字法、 簡(jiǎn)單隨機(jī)法等）， 9 篇文獻(xiàn)均未對(duì)盲法、 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、 選擇性報(bào)告及其他偏倚來源等情況進(jìn)行系統(tǒng)的描述。 所納文獻(xiàn)的整體質(zhì)量不高， 但由于研究者對(duì)試驗(yàn)對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局評(píng)價(jià)上都做了較為嚴(yán)格的篩選， 試驗(yàn)結(jié)果的可信度較高。 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)表見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比圖及偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 骨痛緩解率 共有5 篇文獻(xiàn)報(bào)告了骨轉(zhuǎn)移疼痛緩解率， 結(jié)果顯示各組間均無明顯異質(zhì)性，試驗(yàn)組既比單用唑來膦酸組的骨痛緩解率高（RD＝0.17， 95%CI： 0.01 ～0.32， P＜0.05） （圖2），又比單用89SrCl2組骨痛緩解率高 （RD ＝0.14，95%CI： 0.05～0.23， P＜0.01） （圖3）。

圖2 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組骨痛緩解率比較的森林圖

圖3 試驗(yàn)組與單用89SrCl2組骨痛緩解率比較的森林圖

2.3.2 骨轉(zhuǎn)移灶控制率 共有3 篇文獻(xiàn)報(bào)告了骨轉(zhuǎn)移灶控制率， 由于各組間異質(zhì)性較高， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組比單用唑來膦酸組的骨轉(zhuǎn)移灶控制率高 （RD ＝0.31，95%CI： 0.07～0.54， P＜0.05） （圖4）， 也要比單用89SrCl2組高（RD ＝0.25， 95%CI： 0.02 ～0.49，P＜0.05） （圖5）。

圖4 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組骨轉(zhuǎn)移灶控制率比較的森林圖

圖5 試驗(yàn)組與單用89SrCl2組骨轉(zhuǎn)移灶控制率比較的森林圖

2.3.3 5 年總生存期 2 篇文獻(xiàn)在試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組的研究中比較了患者5 年總生存期的情況， 組間無顯著異質(zhì)性， 合并結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組在5 年總生存期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR ＝1.01， 95%CI： 0.74 ～1.38， P ＞0.05） （圖6）。

圖6 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組5 年總生存期比較的森林圖

2.3.4 毒副反應(yīng)發(fā)生率 共有6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了毒副反應(yīng)的發(fā)生率。 在試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組的研究中， 3 篇文獻(xiàn)對(duì)全身癥狀及胃腸道癥狀做了比較。 在試驗(yàn)組與單用89SrCl2的研究中， 3 篇文獻(xiàn)還對(duì)血液及骨髓系統(tǒng)毒副反應(yīng)進(jìn)行了比較。 各組間均無明顯異質(zhì)性， 亞組及合并分析結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸組或單用89SrCl2組的毒副反應(yīng)（僅包括全身、 胃腸道癥狀和血液及骨髓系統(tǒng)的毒副反應(yīng)） 發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖7 和8）。

2.4 敏感性及偏倚分析 逐一剔除各組間的單個(gè)研究進(jìn)行敏感性分析， 結(jié)果顯示Meta 分析的結(jié)果較為穩(wěn)定， 骨轉(zhuǎn)移灶控制率在所納入大多數(shù)研究中都有報(bào)道， 我們用這個(gè)指標(biāo)來分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對(duì)稱性良好， 提示研究結(jié)果受到發(fā)表偏倚的影響可能較小（圖9）。

3 討論

據(jù)報(bào)道， 將近70%的晚期前列腺癌患者發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移［16］， 唑來膦酸及89SrCl2作為臨床上治療骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志性用藥得到了較為廣泛的認(rèn)可。 目前研究認(rèn)為89SrCl2緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要機(jī)制可能是： （1） 減輕腫瘤體積， 降低受累骨膜和骨髓腔的壓力； （2） 輻射生物效應(yīng)干擾疼痛信號(hào)的傳導(dǎo)并抑制前列腺素等炎性介質(zhì)的產(chǎn)生［17］， 它還能在癌灶中積蓄發(fā)射β 射線， 利用輻射效應(yīng)殺死骨骼內(nèi)腫瘤細(xì)胞而縮小病灶［18］。 唑來膦酸作為一種破骨細(xì)胞的有效抑制劑， 主要通過抑制骨破壞來減輕惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛等骨相關(guān)事件。 臨床上常以單獨(dú)使用這兩種藥物之一進(jìn)行治療居多，關(guān)于兩者聯(lián)合應(yīng)用的研究目前尚少， 其臨床效果與安全性未能得到廣泛認(rèn)可。 此外， 大多數(shù)研究將罹患多種不同類型腫瘤的患者作為一個(gè)整體，而針對(duì)單一類型腫瘤（例如前列腺腫瘤、 乳腺腫瘤） 的研究相對(duì)較少。

圖7 試驗(yàn)組與單用唑來膦酸毒副反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖8 試驗(yàn)組與單用89SrCl2毒副反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

本研究納入9 項(xiàng)RCT， 共735 例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者。 Meta 分析結(jié)果顯示， 試驗(yàn)組（聯(lián)合應(yīng)用唑來膦酸及89SrCl2） 與單藥組（單獨(dú)使用唑來膦酸或89SrCl2） 相比， 其骨痛緩解率與骨轉(zhuǎn)移灶控制率均顯著高于單藥組， 提示聯(lián)合用藥的療效較為確切， 兩者結(jié)合可以用于治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移， 這也與張青菊等［19］的觀點(diǎn)一致。 雖然聯(lián)合用藥可以改善患者的生活質(zhì)量， 但本研究發(fā)現(xiàn)， 試驗(yàn)組相對(duì)于單藥組（唑來膦酸） 并未改善患者的5 年總生存期。 本研究分析了幾種常見的毒副反應(yīng)， 與單藥組相比， 試驗(yàn)組未增加毒副反應(yīng)， 且發(fā)生的毒副反應(yīng)都為輕度反應(yīng)， 患者能夠耐受并在一定時(shí)間內(nèi)可自行恢復(fù)， 這與Furubayashi 等［20］的報(bào)道一致。 我們還對(duì)此次研究進(jìn)行了敏感性及偏倚分析， 結(jié)果表明此次Meta 分析的結(jié)果具有一定的可靠性。

圖9 骨轉(zhuǎn)移灶控制率的漏斗圖

該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性： （1） 納入文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)骨痛緩解率的指標(biāo)主要依靠觀察者的視覺及患者感覺， 主觀性較強(qiáng)； （2） 由于目前關(guān)于本文相關(guān)問題的研究較少， 納入文獻(xiàn)數(shù)量及樣本量依舊較少， 加上整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低， 可能會(huì)對(duì)結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定影響； （3） 納入研究中涉及的毒副反應(yīng)種類較多， 故不能夠做到全方位的分析。 筆者今后會(huì)對(duì)唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2治療不同類型的腫瘤的療效與安全性展開更加細(xì)致的研究， 以期為臨床治療發(fā)展提供更具體的方案。

綜上所述， 唑來膦酸聯(lián)合89SrCl2治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果較好， 無不良反應(yīng)的增加。 由于本研究所納文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量等方面存在局限性，今后還需要更多大樣本量、 高質(zhì)量及長期隨訪的RCT 輔以驗(yàn)證。