黑色素聚集激素與抑郁癥關系的研究進展

努爾乎瑪爾·庫爾班，崔素穎，張永鶴

(北京大學基礎醫學院藥理學系，北京 100191)

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、快感缺失為主要臨床特征的一類心境障礙，嚴重影響患者的生活質量[1]。世界衛生組織最新調研報告顯示，在全球范圍內，超過3億人患有抑郁癥，相當于世界人口的4.4%[2]。抑郁癥是世界各地的首要致殘原因，是僅次于心血管疾病造成全球疾病負擔的重大因素之一。抑郁癥的神經生物學和藥理學研究始于20世紀50年代，關于其發病機制有多種假說，如單胺耗竭、突觸可塑性、神經發生、神經炎癥、能量代謝和谷氨酸假說等[2]。但由于抑郁癥臨床表現、病因、病程的復雜性，無法用現有的假說機制詮釋該病。近年來，隨著神經生物學和藥理學研究技術的進步，對抑郁癥發病機制有了新認識，其中有關黑色素聚集激素(melanin concentrating hormone，MCH)與抑郁癥的相關性研究及以MCH系統為靶點的新型抗抑郁藥的研發備受關注。

1 黑色素聚集激素概述

MCH是由19個氨基酸構成的高度保守的環形神經肽，其氨基酸序列為Asp-Phe-Asp-Met-Leu-Arg-Cys-Met-Leu-Gly-Arg-Val-Tyr-Arg-Pro-Cys-Trp-Gln-Val。MCH最初在硬骨魚類中發現，是一種與皮膚色素沉著有關的垂體分泌肽。MCH參與復雜的下丘腦神經網絡信號傳導，整合內源性和外源性信息，調節多種神經生理功能，如情緒、攝食行為、睡眠-覺醒周期、學習記憶和能量平衡[3]。研究人員通過放射免疫學、免疫組織化學等研究方法，證實大鼠的MCH能神經元主要分布于外側下丘腦及未定帶，并投射至整個中樞神經系統，包括前額葉皮層、海馬、藍斑核、中縫背核和腹外側視前區等[4-5]，見Tab 1。

Tab 1 Projections of MCH-containing neurons of rats

MCH通過作用于兩種G蛋白偶聯受體MCH-R1和MCH-R2發揮其生物學作用。1999年幾個實驗室同時鑒定了一種稱為SLC-1(GPR24)的孤兒G蛋白偶聯受體，后被命名為MCH-R1[6]。MCH-R1在所有哺乳動物中都有表達，在嚙齒動物和人類之間的同源性超過90%。MCH-R1廣泛分布于整個中樞神經系統，大量表達于下丘腦腹內側核、海馬、杏仁核、伏隔核殼部、中縫背核和藍斑核等腦區，提示MCH-R1可能參與攝食、情緒、認知、睡眠-覺醒行為的調節[7]。此外，MCH-R1在腸道、淋巴細胞和脂肪細胞等外周組織中也有表達，但在人和大鼠外周組織中檢測到的MCH-R1 mRNA水平遠低于大腦[6]，提示MCH/MCH-R1系統廣泛參與中樞神經系統以及外周的生理功能，但是在中樞神經系統可能發揮更為主要的作用。

另一個受體MCH-R2最初是利用電子數據挖掘技術，在人類基因中發現并鑒定的。MCH-R2與Gq蛋白偶聯，激活Gq蛋白下游的信號傳導通路，興奮神經元[8]。已在人、狗、雪貂等動物中檢測到MCH-R2蛋白，但在嚙齒類動物中尚未發現其功能性表達。人類MCH-R1與MCH-R2僅有38%的序列同源性。由于缺乏MCH-R2受體相關的動物模型，MCH-R2的功能尚不清楚，有待于后續研究[9]。

2 黑色素聚集激素與抑郁癥

盡管早期關于MCH能神經元投射以及MCH-R1受體分布的研究，提示MCH可能參與情緒調控，但是MCH是否直接參與抑郁癥相關的情感障礙一直缺乏證據[3]。而近幾年的神經生物學、藥理學臨床前研究提供了大量的直接證據。這些研究表明，在大、小鼠拮抗MCH-R1或敲除Mchr1基因可能誘導動物產生抗抑郁樣效應[10]，并且其作用機制可能有別于經典抗抑郁藥。盡管許多研究已證實MCH/MCH-R1系統參與抑郁樣行為調控，但目前對于這一調控所涉及的神經環路仍知之甚少。近年來，MCH參與抑郁癥的作用機制研究主要聚焦在兩個方面。(1)MCH通過抑制中縫背核、藍斑核等腦區的單胺能神經遞質功能直接參與抑郁樣行為調節；(2)通過調控睡眠-覺醒間接參與抑郁樣行為調節(Fig 1)。

2.1 MCH/MCHR1系統直接參與抑郁樣行為調節機制由于藍斑核的去甲腎上腺素能神經元、中縫背核的5-羥色胺能神經元和伏隔核的多巴胺能神經元在抑郁癥的神經生物學機制中均發揮重要的作用，因此，多數研究集中在了這些核團中的MCH/MCH-R1系統參與抑郁癥的形成及其作為抗抑郁作用靶點或靶系統的機制方面。

2.1.1藍斑核的MCH能系統與抑郁癥 藍斑核位于腦橋前背部，是合成去甲腎上腺素的主要核團，在應激反應、抑郁樣行為調節及快速眼動睡眠(rapid eye movement sleep，REMS)的調控中起重要作用。藍斑核的去甲腎上腺素能神經元也與抑郁癥的調控關系密切。去甲腎上腺素再攝取抑制劑是治療抑郁癥的一線藥物之一，可顯著增強大腦去甲腎上腺素信號傳導。研究表明[11]，在大鼠藍斑核微量注射MCH使前額葉皮層去甲腎上腺素水平顯著降低，并且誘導大鼠出現抑郁樣行為，如在強迫游泳實驗中不動時間顯著增加，攀爬或游泳時間減少，在糖水偏好實驗中對糖水的偏愛降低；而在藍斑核內預先注射MCH-R1拮抗劑SNAP-94847可顯著逆轉MCH誘導的大鼠抑郁樣行為[3]。

2.1.2中縫背核的MCH能系統與抑郁癥 中縫背核位于中腦導水管腹側，存在大量的5-羥色胺能神經元，并廣泛投射至整個大腦，參與多種生理功能調節，如情緒、焦慮、獎賞與睡眠-覺醒等[12]。臨床一線抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)主要是基于增強中樞的5-羥色胺能神經元傳導而實現抗抑郁作用。中縫背核的5-羥色胺能神經元接受MCH能抑制性神經纖維投射。研究表明在大鼠中縫背核微量注射MCH，在強迫游泳實驗中出現抑郁樣行為，如不動時間增加，攀爬或游泳行為減少等。SSRI類藥物氟西汀和MCH-R1拮抗劑可有效逆轉此抑郁樣行為[13-14]。在大鼠中縫背核中微量注射MCH下調中縫背核5-羥色胺水平，這種抑制效應被認為是誘導大鼠出現抑郁樣行為的原因[15]。

2.1.3伏隔核的MCH能系統與抑郁癥 伏隔核位于基底核與邊緣系統交界處。有大量實驗證實伏隔核參與動機、快樂、成癮和獎賞的調控[16]。快感缺失、動機減退和焦慮是人類抑郁狀態的主要表現。MCH-R1在伏隔核中也密集表達。有研究表明，側腦室注射MCH降低伏隔核中多巴胺代謝產物3,4-二羥基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)水平。與野生型小鼠相比，Mchr1基因敲除小鼠中腦邊緣多巴胺受體表達上調，伏隔核殼部多巴胺D1和D2受體的表達增加[17]。以上結果提示，MCH對伏隔核多巴胺系統可能有負性調節作用。值得關注的是，在大鼠伏隔核定位注射MCH顯著減少大鼠強迫游泳實驗中的不動時間，誘導抑郁樣行為。而用MCH-R1拮抗劑可有效地逆轉該抑郁樣行為[18]。這些發現提示，伏隔核中的MCH系統與抑郁癥的發展密切相關。

Fig 1 Role of MCH/MCHR1 system in pathophysiology of depression

2.1.4MCH-R1拮抗劑與抑郁癥 大量藥理學研究表明，在嚙齒類動物中急性或慢性予以MCH-R1拮抗劑可直接引起抗抑郁樣和抗焦慮樣作用。選擇性MCH-R1拮抗劑SNAP-7941具有抗抑郁樣作用，顯著降低強迫游泳中的不動時間，其功效與氟西汀相似。隨后，另有幾種MCH-R1拮抗劑ATC0065、ATC0175和GW803430均在大鼠強迫游泳實驗中表現出抗抑郁樣效應[6]。另一種選擇性MCH-R1拮抗劑SNAP-94847則被報道能顯著逆轉慢性應激造成的糖水偏好實驗中的快感缺乏現象。這些研究結果提示，MCH-R1拮抗劑在急性及慢性抑郁模型中均有效。除了藥理學研究，遺傳學研究也進一步說明了MCH能系統與抑郁樣行為的聯系。研究表明，在慢性應激抑郁癥模型中，海馬的MCH-R1表達水平顯著升高，且這一變化可被SSRI類藥物氟西汀逆轉[10]。Mchr1基因敲除小鼠與正常小鼠相比，強迫游泳的不動時間顯著減少，攀爬行為顯著增多，表現出抗抑郁樣行為特征[6]。最近一項研究表明，MCH合成前體(prepro-melanin concentrating hormone，ppMCH)高表達以及MCH-R1的低表達可作為抑郁癥嚴重程度的生物標記物，再次強調了MCH能系統在抑郁癥病生理學機制中的重要性[19]。

2.2 MCH/MCH-R1系統間接參與抑郁樣行為調節機制在21世紀初，MCH引起了睡眠領域的關注，被認為是一種新型“內源性促眠因子”。研究發現[9]，在實驗動物腦室注射MCH，延長非快速眼動睡眠(non-rapid eye movement sleep，NREMS)時間和REMS時間，并且對REMS的影響尤其顯著。在大鼠側腦室注射MCH，REMS時間增加一倍，同時REMS潛伏期縮短。神經組化研究表明，MCH能神經元的c-Fos蛋白表達在REMS期間增加[20]，睡眠剝奪使大鼠MCH能神經元c-Fos表達減少。大鼠REMS剝奪會導致REMS反彈，并伴隨MCH神經元過度激活[21]。電生理研究顯示MCH能神經元在覺醒期間放電頻率最低，在NREMS期間放電頻率略有增加而在REMS期間活性達到最高，提示該神經元在REMS期間最為活躍[9]。近年來，得益于光遺傳學實驗技術的發展，研究人員可選擇性操控MCH能神經元的活性，借此MCH能系統與睡眠關系的相關研究取得了重要進展。采用光遺傳實驗技術，激活大鼠MCH神經元可顯著縮短睡眠潛伏期、減少覺醒，并且增加夜間REMS及NREMS，而在白天僅增加了REMS[22]。但在后來的研究中發現了一些不同的結果，激活MCH神經元增加了REMS，但并沒有增加NREMS，反而NREMS略有減少[23]。在NREM睡眠期間，激活MCH神經元使進入REMS的頻率增加一倍，而在REMS期間激活MCH神經元延長REMS的持續時間。NREMS的減少可能歸因于REMS轉換的頻率增加，從而導致NREM時間縮短[23]。化學遺傳學研究表明慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)的超正節律與MCH神經元的活性有顯著的關系，MCH能神經元被抑制時，SWS平均持續時間顯著延長。相反，激活MCH能神經元時SWS時間明顯縮短，進一步說明MCH神經元不僅參與REMS的發生和調節，同時也可能參與SWS的終止，從而增加SWS向REMS的過渡，增加REMS[24]。

MCH能神經元向藍斑核、中縫背核、中腦導水管周圍灰質腹外側區和腦橋外側被蓋區發送密集投射，并且在這些投射部位有大量Mchr1基因表達。這些區域與REMS的調節有關[25]。所有這些投射部位神經元具有共同特征，即在清醒時活躍，進入REMS后，會變得沉默，稱為REM-OFF神經元。一般認為，REM-Off神經元在清醒時抑制REM-On神經元的活動，但在REMS發生時停止放電。這些REM-On神經元投射到REM-Off神經元，形成一種REM-on/off回路[26]。考慮到MCH能神經元投射至許多與睡眠-覺醒調節相關的腦區，一系列研究采用在以上腦區定位注射MCH的方法探究MCH參與REMS調節的可能神經環路。5-羥色胺能的中縫背核和去甲腎上腺素能的藍斑核在REMS的產生和抑郁癥的病理生理學機制均起重要作用。在中縫背核和藍斑核定位注射MCH可誘發REMS[13, 27]，而注射MCH-R1拮抗劑或MCH抗體進行免疫中和均可產生相反的作用[3, 14]，表明MCH神經元參與了REMS的發生和調節。

睡眠障礙，尤其是REMS行為異常，被認為是抑郁癥的核心特征，并與其發病和持續性有關。大量研究表明，睡眠障礙癥狀并非繼發于抑郁癥，相反，它往往先于抑郁發作，而在抑郁發作后及緩解期也持續存在。NREMS障礙與REMS失調均與抑郁癥嚴重程度呈正相關[28]。抗抑郁藥對抑郁癥患者的睡眠結構產生長久影響，總體上有改善抑郁癥患者睡眠障礙的趨勢，大多數抗抑郁藥對REMS均有抑制作用。睡眠完全剝奪或選擇性REMS剝奪可以快速改善抑郁癥狀[29]，再次強調REMS與抑郁癥的密切相關性。MCH對睡眠-覺醒的影響，如REMS潛伏期縮短、REMS增加、總SWS減少等均與抑郁癥患者睡眠特征相對應[30]。目前主流的觀點認為抑郁癥往往伴隨著MCH能神經元的過度激活，這也在一定程度上解釋了抑郁癥患者REMS過多現象。與之對應的，拮抗MCH能系統則減少REMS，同時逆轉抑郁樣行為[29]。綜上所述，大量的研究已證實，MCH在REMS的啟動、維持中起至關重要的作用，REMS的異常伴發于抑郁癥。因此，MCH能系統可能通過調控REMS間接參與抑郁癥的發生和發展，MCH能系統有望成為治療和預防抑郁癥伴發睡眠障礙的干預靶點。

上述神經生物學和藥理學研究為抑郁癥的MCH能假說提供了有利的實驗室依據，初步探明MCH-R1拮抗劑在抑郁癥治療中的潛在用途，提示MCH-R1可能是治療抑郁癥的新靶點(Tab 2)。今后仍需要采用多種動物模型及分子生物學研究方法，進一步深入闡釋MCH能系統與抑郁樣行為之間的內在關系。

3 小結與展望

總之，大量臨床前研究表明，MCH/MCH-R1系統可能與抑郁癥的病因學機制有關，但相關的神經解剖學通路和分子生物學研究相對缺乏，有待進一步研究闡明。盡管如此，迄今為止的研究數據為MCH/MCH-R1系統是否可作為臨床治療抑郁癥的新靶點或靶系統，提供了可借鑒的、具有潛在臨床應用價值的參考依據。但關于MCH/MCH-R1系統參與抑郁形成機制及其臨床抗抑郁療效尚未得到充分證實。因此，在未來的研究中，將進一步研究MCH/MCH-R1系統參與抑郁形成及其在抗抑郁治療中的作用機制的同時，還需要把尋找更有效、更安全的MCH/MCH-R1系統抑制劑或MCH-R1拮抗劑作為臨床前研究重點。考慮到MCH/MCH-R1系統與抑郁癥之間相關機制的獨特性，MCH能系統的抑制劑或MCH-R1拮抗劑將有望成為克服現有抗抑郁藥不足的新型抗抑郁劑，并為抑郁癥的治療提供一種新的治療途徑和治療策略。

Tab 2 MCH/MCH-R1 system and its main effects on different brain regions