異體半髁關(guān)節(jié)移植治療膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤的臨床療效

陳曦，闕玉康，徐生林，王浩，王元，蔡阿威，胡勇

骨巨細(xì)胞瘤（GCTB）是一種常見的原發(fā)性骨腫瘤，起源于骨髓間質(zhì)細(xì)胞。成人骨相關(guān)腫瘤中，GCTB占15%～20%，常發(fā)生在20～50歲的人群中，女性較男性常見［1］，主要累及股骨下段和脛骨上段［2］。GCTB具有侵襲性，容易引起反應(yīng)性新生骨的形成；另外，GCTB也可穿透皮質(zhì)骨形成軟組織腫塊，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)率較高［3］。目前報(bào)道的外科治療后復(fù)發(fā)率在19%～50%［4-6］。由于膝關(guān)節(jié)參與了人體負(fù)重和活動(dòng)功能，同時(shí)年輕患者希望保持膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能完整，因此其治療應(yīng)遵循徹底清除腫瘤組織、保留肢體功能的原則。雖然目前放療、化療、雙膦酸鹽及靶向治療等輔助治療方式取得了一定的效果，但手術(shù)切除仍是主要的治療方法。膝關(guān)節(jié)周圍GCTB切除后常見重建方法有鉸鏈膝關(guān)節(jié)置換及異體骨關(guān)節(jié)移植，鉸鏈膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后存在假體松動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)，且膝關(guān)節(jié)韌帶無法重建。本中心對(duì)22例膝關(guān)節(jié)GCTB患者采用瘤段切除聯(lián)合異體半髁關(guān)節(jié)置換進(jìn)行治療并中期隨訪，取得了較好效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2010年6月—2017年2月我科收治的膝關(guān)節(jié)GCTB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床體征、影像學(xué)（X線、CT、MRI）及病理組織學(xué)（活檢或手術(shù)取材）診斷為GCTB。（2）Campanicci分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。（3）骨骺發(fā)育已完全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲。（2）膝關(guān)節(jié)周圍軟組織受累廣泛，腫瘤界限不清。（3）臨床資料不全或失訪者。（4）存在肺轉(zhuǎn)移患者。最終納入膝關(guān)節(jié)復(fù)發(fā)GCTB患者22例。所有患者均行瘤段切除聯(lián)合同種異體骨移植治療。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集收集患者術(shù)前及術(shù)后資料。術(shù)前資料包括年齡、性別、GCTB部位、Campanicci分級(jí)；術(shù)后資料包括隨訪時(shí)間、美國骨與軟組織腫瘤協(xié)會(huì)（MSTS）評(píng)分、Mankin術(shù)后功能評(píng)分、Kellgren-Lawrence分級(jí)、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)情況等。Campanicci分級(jí)：Ⅰ級(jí)，靜息的病灶，常發(fā)生在骨松質(zhì)中，邊界清楚，邊界有一薄層硬化帶。Ⅱ級(jí)，活躍的病灶，可見骨皮質(zhì)變薄、膨脹，邊界清楚，邊界硬化帶缺乏，表現(xiàn)為一個(gè)動(dòng)脈瘤樣骨囊腫的形態(tài)。Ⅲ級(jí)，侵襲性的病灶，穿破骨皮質(zhì)，進(jìn)入軟組織，無骨膜包圍。

1.2.2 手術(shù)方法術(shù)前根據(jù)CT及MRI確定外科切除邊界，根據(jù)腫瘤部位、范圍、年齡、Campanacci分級(jí)選擇手術(shù)方案。根據(jù)定比例X線片測(cè)量定制異體骨關(guān)節(jié)的大小。同種異體骨來源于北京鑫康辰醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司，供體來源于南京及江西紅十字醫(yī)用組織庫中心獲取的捐獻(xiàn)供體，經(jīng)過深低溫冷凍、去除軟組織、病毒滅活、超聲清洗、冷凍干燥、真空包裝、輻照滅菌等過程生產(chǎn)，全過程嚴(yán)格按照生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求操作和質(zhì)量監(jiān)控。生產(chǎn)過程中-40℃暫存，內(nèi)包結(jié)束后常溫儲(chǔ)存。所有患者均行全身麻醉，于患側(cè)大腿根部安裝止血帶控制出血。根據(jù)瘤體所在位置，選取膝內(nèi)、外側(cè)手術(shù)入路進(jìn)入。手術(shù)過程見圖1。為了提高同種異體骨愈合率，在操作過程中使用刀片銳性分離瘤體周圍正常軟組織，減少周圍軟組織血管損傷。暴露瘤體骨面后，參照術(shù)前CT及MRI所示，距離瘤體邊界1 cm處鉆孔，以骨刀行邊緣切除，刮匙刮出部分瘤體，病灶與瘤體交界處行囊內(nèi)邊緣切除，膝關(guān)節(jié)保留自體半月板。腫瘤切除后缺損骨腔內(nèi)氬氣等離子刀燒灼，40℃蒸餾水浸浴。根據(jù)切除瘤段的大小，修整定制異體骨半髁關(guān)節(jié)，使其與腫瘤切除后缺損區(qū)域契合，隨后0.4 g/L慶大霉素浸泡15 min。術(shù)中根據(jù)瘤段邊緣切除的要求，決定是否保留交叉韌帶或內(nèi)、外側(cè)副韌帶結(jié)構(gòu)；半腱半膜肌腱修復(fù)內(nèi)側(cè)副韌帶和（或）前交叉韌帶，髂脛束部分腱瓣修復(fù)外側(cè)副韌帶。放置后，選取合適的接骨板予以固定。透視后位置可，沖洗切口，縫合包扎。

Fig.1 Schematic diagram of the steps during tumor resection combined with allogeneic bone transplantation圖1 瘤段切除聯(lián)合同種異體骨移植術(shù)中步驟示意圖

1.2.3 MSTS評(píng)分評(píng)估下肢功能分別于術(shù)前3 d（合并病理性骨折患者骨折前1周評(píng)估）、術(shù)后12個(gè)月采用MSTS評(píng)分評(píng)價(jià)患者膝關(guān)節(jié)疼痛、整體功能、接受程度、行走時(shí)支具使用情況、行走功能及步態(tài)。每項(xiàng)評(píng)分滿分5分，總分30分，分?jǐn)?shù)越高表明下肢功能越好。

1.2.4 Kellgren-Lawrence分級(jí)評(píng)估膝骨關(guān)節(jié)炎程度結(jié)合術(shù)前、術(shù)后24個(gè)月復(fù)查膝關(guān)節(jié)X線結(jié)果，采用Kellgren-Lawrence分級(jí)評(píng)估膝骨關(guān)節(jié)炎程度。從輕到重分別為：0級(jí)（正常的膝關(guān)節(jié)）、Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)（最嚴(yán)重程度的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎）。

1.2.5 Mankin分級(jí)評(píng)估患者異體骨移植重建術(shù)后下肢恢復(fù)情況術(shù)后24個(gè)月根據(jù)患者情況進(jìn)行Mankin分級(jí)。優(yōu)：腫瘤無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，患肢功能基本正常，日常生活稍有受限；良：無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，無明顯并發(fā)癥及疼痛，但肢體功能受限，不用支具可以負(fù)重；中：無腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，但功能嚴(yán)重受限，需用支具輔助行走，日常生活能力不如術(shù)前；差：腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，感染，骨折需取出假體、異體骨或截肢。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，手術(shù)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。等級(jí)資料比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料22例入組患者中男10例，女12例；年齡22～52歲，平均（33.91±7.12）歲；GCTB部位：股骨下端8例，脛骨上端14例；并發(fā)癥：疼痛2例，病理性骨折2例，復(fù)發(fā)2例；Campanicci等級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)8例。

2.2 術(shù)后療效術(shù)后患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間25～34個(gè)月，平均隨訪（30.0±2.6）個(gè)月。術(shù)后患者M(jìn)STS評(píng)分明顯高于術(shù)前（23.73±2.16vs.12.82±3.22，t=10.818，P＜0.05）；Mankin分級(jí)：優(yōu)14例，良6例，中2例，差0例，優(yōu)良率90.9%。術(shù)前Kellgren-Lawrence分級(jí)：KL0級(jí)21例，KL1級(jí)1例，KL2級(jí)0例；術(shù)后Kellgren-Lawrence分級(jí)：KL0級(jí)10例，KL1級(jí)10例，KL2級(jí)2例，術(shù)后明顯優(yōu)于術(shù)前（Z=4.564，P＜0.01）。術(shù)后關(guān)節(jié)退行性變加重11例，關(guān)節(jié)積液2例，異體排斥2例。

2.3 影像學(xué)評(píng)估所有患者隨訪末期影像學(xué)檢查均顯示骨界面替代滿意，未見骨不愈合病例。典型病例治療前后效果見圖2、3。

Fig.2 The effect of Campanacci gradeⅡin a typical case before and after treatment圖2 CampanacciⅡ級(jí)典型病例治療前后效果圖

3 討論

GCTB具有侵襲性，病灶局部易復(fù)發(fā)且通常伴有肥皂泡樣表現(xiàn)和骨溶解增強(qiáng)。大多數(shù)GCTB患者的生長部位鄰近關(guān)節(jié)，易致軟骨下骨質(zhì)破壞，甚至表現(xiàn)出關(guān)節(jié)內(nèi)侵襲生長［7］。約10%的GCTB患者會(huì)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，1%～4%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［8］。GCTB對(duì)化療不敏感，僅對(duì)肺轉(zhuǎn)移患者術(shù)前使用以控制腫瘤發(fā)展。放療僅適用于腫瘤部位特殊而不能手術(shù)切除者，且放療敏感性低，惡變率較高。手術(shù)是最確切的治療手段，刮除術(shù)和瘤段切除是治療GCTB的兩種常用手術(shù)方法［9］。

刮除術(shù)保留了患者自身的軟骨面、骨結(jié)構(gòu)及膝關(guān)節(jié)功能，術(shù)后骨缺損充填方法有自體骨、異體骨、人造骨等。目前首選自體骨，但許多患者存在較大的骨缺損，而所需充填的自體骨量明顯不夠時(shí)，可以考慮同種異體或人造骨。骨水泥相對(duì)價(jià)廉易得，在聚合過程中產(chǎn)生的熱量可使腫瘤細(xì)胞失活，但同時(shí)可能導(dǎo)致骨丟失或骨不愈合［10-11］。CampanacciⅢ級(jí)是影響GCTB患者術(shù)后效果的重要因素；部分CampanacciⅡ級(jí)患者軟骨下骨質(zhì)破壞，軟骨漂浮，刮除術(shù)難以徹底清除病灶，還會(huì)出現(xiàn)軟骨退變。另外，刮除術(shù)的高復(fù)發(fā)率限制了臨床廣泛運(yùn)用。瘤段切除可以較完全地切除GCTB，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。切除后重建通常采用同種異體骨移植或假體置換治療。假體置換的并發(fā)癥發(fā)生率較高，需要較長的愈合時(shí)間，同時(shí)缺少膝關(guān)節(jié)附近的韌帶重建［12］；而采用同種異體骨移植時(shí)可與宿主骨達(dá)到永久性生物愈合，接近生物性重建，達(dá)到正常骨的強(qiáng)度，也無需擔(dān)心組織來源少的問題；同時(shí)，可根據(jù)術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中直視下任意修整以匹配骨缺損，術(shù)中有可應(yīng)用的關(guān)節(jié)軟骨和附屬韌帶結(jié)構(gòu)，有利于軟組織及韌帶附著重建。本研究中有20例是初次膝關(guān)節(jié)GCTB治療患者，在隨訪期間，MSTS評(píng)分及Mankin分級(jí)均較為滿意且未見復(fù)發(fā)患者，末期隨訪時(shí)影像學(xué)檢查均表現(xiàn)出骨界面替代滿意。此外，擬定治療方案時(shí)，所有患者術(shù)中均聯(lián)合氬氣等離子刀充分殺傷GCTB，對(duì)于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率具有積極作用。

與假體置換一樣，同種異體骨移植的主要問題也是并發(fā)癥發(fā)生率高，包括感染、骨折和骨不連等。本研究中術(shù)后僅出現(xiàn)關(guān)節(jié)積液2例，異體排斥2例，隨訪中并未做特殊處理，隨訪末期均恢復(fù)較好。值得一提的是瘤段切除聯(lián)合同種異體骨移植術(shù)后，11例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)退行性變加重。術(shù)中，筆者盡量保留交叉韌帶或內(nèi)、外側(cè)副韌帶結(jié)構(gòu)，采用半腱半膜肌腱修復(fù)內(nèi)側(cè)副韌帶和（或）前交叉韌帶，髂脛束部分腱瓣修復(fù)外側(cè)副韌帶，最大程度地減少膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞。但是，膝關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定性可能依然存在。另外，由于GCTB離關(guān)節(jié)面較近，且術(shù)中在病灶與瘤體交界處行囊內(nèi)邊緣切除時(shí)損傷關(guān)節(jié)面，導(dǎo)致關(guān)節(jié)表面不規(guī)則。但是，隨訪期間并未觀察到對(duì)患者日常生活及行為造成影響。

GCTB的復(fù)發(fā)是多因素、多基因相互作用的結(jié)果，其相關(guān)復(fù)發(fā)因素主要可以歸納為兩大類：腫瘤自身內(nèi)在的生物學(xué)特征（腫瘤的良、惡性和生長方式）和外部的治療干預(yù)（包括手術(shù)治療方式、輔助治療、放療、化療、生物治療等）［13］。目前對(duì)于膝關(guān)節(jié)GCTB復(fù)發(fā)患者的治療尚缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)。在本研究中2例為GCTB復(fù)發(fā)患者，其中1例因病理性骨折而前來就診，隨訪末期該2例患者膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較好。目前GCTB患者無論初次治療還是復(fù)發(fā)后的治療方法選擇，爭議性較大，尤其是CampanacciⅡ～Ⅲ級(jí)患者。結(jié)合既往報(bào)道［14］及筆者經(jīng)驗(yàn)，建議CampanacciⅢ級(jí)GCTB患者均應(yīng)選擇瘤段切除術(shù)，而CampanacciⅠ級(jí)GCTB患者應(yīng)采用刮除術(shù)。對(duì)于CampanacciⅡ級(jí)患者，術(shù)式選擇傾向于瘤段切除術(shù)，尤其是軟骨下骨受累嚴(yán)重，關(guān)節(jié)軟骨處于漂浮狀態(tài)的GCTB患者。

綜上，瘤段切除聯(lián)合同種異體骨移植治療CampanacciⅡ～Ⅲ級(jí)GCTB效果較好，患者術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能也能恢復(fù)到滿意狀態(tài)。但是，膝關(guān)節(jié)的退行性改變可能是其中的一個(gè)缺點(diǎn)。臨床醫(yī)師在把握適應(yīng)證的情況下采用瘤段切除聯(lián)合同種異體骨移植治療GCTB是一個(gè)可靠的方法。

Fig.3 The effect of Campanacci gradeⅢin a typical case before and after treatment圖3 CampanacciⅢ級(jí)典型病例治療前后效果圖