微波消融與傳統開放手術治療甲狀腺微小乳頭狀癌的安全性及近期療效Meta分析

李昌金 胡薇

甲狀腺結節是內分泌系統中的常見病，其大部分為良性，惡性結節占5%～15%。甲狀腺惡性腫瘤中最常見的類型為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC），占70%。[1]甲 狀 腺 微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinomas，PTMCs）是指直徑≤1 cm的PTC。目前對PTC的標準治療方式為外科手術、甲狀腺腺葉切除術及預防或治療性淋巴結清掃[2-3]，存在相當的手術風險，術后出現多種并發癥，常規表現為甲減，部分甲狀旁腺功能不足，影響患者的生活質量和身體健康。超聲下微波消融（microwave ablation，MWA）借助影像技術引導，利用微波磁場使癌灶組織凝固、脫水壞死以達治療目的，具有創傷小、無瘢痕、并發癥少、療效好等優勢，臨床應用前景廣闊，近年來在部分甲狀腺良性結節、部分低危甲狀腺微小乳頭狀癌及頸部轉移性淋巴結非外科手術治療中逐步開展[4]。鑒于MWA在甲狀腺良性結節中取得的良好安全性及治療效果，其也被用于部分PTMC患者。因PTMCs在指南上是可先不手術，定期復查評估即可，但隨著超聲分辨力提高和技術進步，越來越多微小癌被發現，很多患者僅定期復查不做處理會有心理負擔，而手術切除又感覺創傷太大，消融剛好是介于中間的治療手段，原位滅活腫瘤后再隨訪觀察，既達到了治愈腫瘤的目的，又減輕了患者帶瘤隨訪的焦慮。但MWA僅對癌結節進行滅活，未清掃周圍淋巴結，故MWA技術能否作為常規治療方案存在著較大爭議，且MWA與傳統開放手術（traditional open surgery，TOS）治療PTMC患者的療效及安全性比較尚無系統的回顧研究。本研究對MWA與TOS治療PTMC的效果差異進行Meta分析，系統評價這兩種治療方案的優劣，為臨床決策提供參考。

資料與方法

一、資料來源

文獻檢索策略：檢索Pubmed（Medline）、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（Sinomed）、中國知網（CNKI）、萬方數據庫，查找有關MWA與TOS治療PTMC效果比較的對照性研究。中文檢索詞包括甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺惡性結節、微波消融、甲狀腺切除術等；英文檢索詞包括microcarcinoma、small papillary carcinoma、micropapillary carcinoma、incidental carcinoma、thyroid incidentaloma、thyroid cancer、thermal ablation、microwave ablation等。檢索式以主題詞與自由詞相結合為策略，經多次檢索，輔以手工檢索，檢索時間從2017年4月至2020年4月。

文獻納入標準：（1）研究類型為隨機分組的對照研究；（2）研究對象為術前穿刺或術后病理證實診斷為PTMC的患者；（3）實驗組手術方式采用MWA，對照組采用TOS。（4）患者均為首次接受治療，樣本量、年齡、語種不限。

文獻排除標準：（1）若多篇文章來自同一研究，選擇數據最全者納入研究；（2）研究對象為復發性PTMC或伴有側頸部淋巴結轉移；（3）只有實驗組評價，沒有做對照研究；（4）實驗組除利用MWA外，合用其他手術方法；（5）無法獲得原始數據或報告信息量太少，文獻無法利用。

二、文獻質量評價

采用Cochrane手冊推薦的RCT偏倚風險評價工具，從4個方面進行文獻質量評價：是否是正確的隨機方法；隱藏方案是否存在；研究是否采用了盲法；失訪或退出的說明情況。若以上條件都滿足，則該研究存在偏倚的可能性最小，文獻質量為A級；若一條以上標準滿足，則該研究存在中度偏倚的可能，文獻質量評為B級；若一條以上標準完全不滿足，則具有高度偏倚的可能性，文獻質量評為C級。提取研究的基本信息：第一作者及發表年份、樣本量、手術時間、術中出血量、平均住院天數、并發癥例數、術后甲狀腺激素水平、腫瘤標志物水平、腫瘤體積變化等。

三、統計分析方法

利用RevMan 5.3進行Meta分析。連續性變量用均數差（weighted mean difference，MD）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示效應量，二分類變量用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示效應量。異質性檢驗采用卡方檢驗結合I2。如I2＜50%，提示各研究結果間無異質性，采用固定效應模型；如I2＞50%，則提示結果間存在異質性，采用隨機效應模型。利用漏斗圖對研究的發表偏倚情況進行分析。

結 果

一、文獻檢索結果和納入文獻情況

文獻篩選流程及結果見圖1。根據檢索策略，初檢文獻565篇；根據本次研究目的、文獻納入和排除標準再次篩選，最終納入符合標準的文獻共10篇[5-14]，其中3篇英文文獻，7篇中文文獻，質量評價均為B級。納入PTMC患者1 307例，其中實驗組669例，對照組638例。文獻基線情況見表1。

結局指標：（1）手術治療相關情況（包括手術用時、術中出血量、平均住院天數）；（2）術后并發癥例數；（3）術后3 d甲狀腺激素水平，包括游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、術后游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、術后高敏促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）；（4）術后3 d C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子 -α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）水平；（5）腫瘤體積變化及腫瘤體積減少率。

二、Meta分析

（一）手術治療相關情況

7項研究[5,7-12]記錄了手術時間、術中出血量及平均住院天數等手術治療相關情況。結果顯示MWA組手術時間明顯短于TOS組，差異有統計學意義[MD=-46.13，95%CI=（-57.34，-34.92），P＜0.000 01，I2=99%]。術中出血量結果提示MWA組出血量明顯少于TOS組，差異有統計學意義[MD=-24.49，95%CI=（-32.57，-16.42），P＜0.000 01，I2=99%]。平均住院天數Meta分析結果顯示MWA組住院天數少于TOS組，差異有統計學意義[MD=-3.93，95%CI=（-4.77，-3.09），P＜0.000 01，I2=97%]。見圖2。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入研究的基線情況

（二）術后總并發癥發生率的比較

9項研究[5,7-14]記錄了術后并發癥的發生例數。MWA與TOS的術后并發癥主要包括吞咽困難、短暫性或永久性聲音嘶啞、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、血腫或周圍器官損傷、短暫性或永久性喉返神經麻痹、短暫性手足麻木等。MWA組納入501例PTMC患者，有22例發生了術后并發癥，并發癥發生率為4.39%。TOS組納入495例患者，100例發生術后并發癥，發生率為20.20%。結果顯示MWA組術后并發癥發生率低于TOS組，差異具有統計學意義[OR=0.18，95%CI=（0.11，0.29），P＜0.000 01，I2=18%]。見圖 3。

（ 三 ）術后3d FT3、FT4、TSH水平變化的比較

6項研究[7,9-12,14]記錄了術后 3d FT3、FT4、TSH的水平變化。其中，MWA組和TOS組3 d后FT3的水平差異無統計學意義[MD=0.28，95%CI=（-1.19，1.75），P＞0.5，I2=100%]；兩組在 FT4 的水平變化上差異具有統計學意義[MD=2.50，95%CI=（1.89，3.12），P＜0.00 001，I2=62%]；兩 組在TSH水平變化上的差異具有統計學意義[MD=-9.09，95%CI=（-14.20，-3.98），P＜0.001，I2=100%]。見圖4。

圖2 MWA與TOS手術情況（手術時間、術中出血量、術后自主活動時間）的比較森林圖

圖3 MWA與TOS術后并發癥發生率的比較森林圖

（四）術后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平變化的比較

僅有1項研究[7]記錄了術后3 d CRP水平變化，MWA組與TOS組差異具有統計學意義，[MD=-11.34，95%CI=（-12.09，-10.59)），P＜0.000 01]；2項研究[7,15]記錄了術后3 d TNF-α、IL-6水平變化，兩組間差異具有統計學意義，分別為[MD=-9.57，95%CI=（-12.91，-6.23），P＜0.000 01，I2=88%]，[MD=-6.67，95%CI=（-14.01，-0.67），P＜0.01，I2=98%]。見圖 5。

（五）微波消融相關數據分析

6項研究[5-6,8-9,11,13]記錄了MWA術后腫瘤體積變化?？捎^察到6項研究的腫瘤體積變化規律基本一致，在術后1個月左右時腫瘤體積明顯增大，隨后逐漸縮小，術后24個月基本恢復正常。見圖6。

圖4 MWA與TOS術后3 d FT3、FT4、TSH水平變化的比較森林圖

圖5 MWA與TOS術后3 d CRP、TNF-α、IL-6水平變化的比較森林圖

三、發表偏倚

納入10篇文獻[5-14]，由于研究數量有限，漏斗圖較稀松，但總體對稱性較好。提示發表偏倚較小。見圖7。

圖6 MWA術后腫瘤的體積變化

圖7 MWA與TOS比較術后并發癥發生率的漏斗圖

討 論

目前，甲狀腺及淋巴結惡性病灶的消融治療在專家共識被認為是外科開放手術治療的一種補充手段，需要嚴格把握手術適應證。隨著超聲敏感性提高及細針穿刺術的發展，PTMC的發病率越來越高[15]。目前，國內對于PTMC的治療是手術切除為主，但手術治療的精神負擔、術后并發癥、術后終身長期服藥等問題不容忽視。且PTMC是以女性為多發群體疾病，患者對美容要求較高，但傳統手術創傷大，并發癥風險高，術后瘢痕明顯，影響整體美觀[16]。當前，微波熱消融技術發展迅速，為微小甲狀腺癌患者提供了另一種選擇[17]。本研究對MWA與TOS治療PTMC的療效對比研究進行了Meta分析，納入10篇文獻。與TOS組相比，MWA組手術時間短、術中出血量少、平均住院天數少，差別均有統計學意義，說明MWA組患者手術過程短、創傷小、恢復快、術后并發癥發生率低。TOS組患者術后甲狀腺激素中TSH水平顯著高于MWA組，這是由于外科手術常常會將患者多數甲狀腺組織切除，或將全部甲狀腺切除，從而導致術后甲狀腺激素出現紊亂，而微波消融僅會導致甲狀腺部分組織受到損傷；TOS組患者術后FT3和FT4明顯低于MWA組，常為甲減表現，患者已喪失自然內源性甲狀腺功能，需術后長時間服用甲狀腺激素替代藥物以維持甲狀腺功能正常。MWA通過液體隔離帶保護和超聲實時檢測來減少微波消融對周圍其他組織的損傷，從而減少了出現術后并發癥的發生率。CRP、TNF-α、IL-6是反應人體機體氧化損傷的敏感指標。Meta分析顯示術后3 d，MWA組患者CRP、TNF-α、IL-6水平遠遠低于TOS組的高表達，差異有統計學意義。此表明MWA所產生的機體應激反應恢復較快，好于TOS。同時本研究顯示，術后 3、6、9、12、24、32個月 MWA 組甲狀腺結節體積較術前逐步縮小，甲狀腺結節縮小率逐步升高，表明MWA對PTMC有較好的療效。

在納入的文獻中，Li等[6]報道了MWA組2例（2/168）術后癌復發，5例（5/168）術后淋巴結轉移；開放手術組1例（1/143）術后癌復發，5例（5/143）術后淋巴結轉移。周輝生[8]等報道為兩組在36個月后隨訪均未觀察到復發或淋巴結轉移病例。姚禮等[9]報道在術后12個月時兩組均無結節復發、頸部淋巴結轉移情況發生，治療有效率均為100%。陳杭軍等[11]報道兩組患者術后1、3、6、12、24個月復查均未發現新發病灶及頸部淋巴結轉移，治療有效率均為100%，其中微波消融組19例患者隨訪時間超過24個月，未發現新發病灶及頸部淋巴結轉移，術后6、12、24個月復查時分別有8、10、11例患者消融灶完全吸收?；酏R民[12]等報道兩組6個月內復發率分別為0%和1%，差異無統計學差異（P＞0.05）。馬芳花[13]等報道兩組術后6個月超聲隨訪均未見復發及淋巴結轉移。Xu、王宇、龔海[7,10,14]未記錄術后局部復發或淋巴結轉移情況。本研究結果顯示，兩種手術方式術后復發或淋巴結轉移的發生率比較無統計學意義。這與其他研究MWA治療PTMC相似，有大型研究如TENG等[18]報道了185例PTMC，平均隨訪（20.7±8.8）個月無復發及淋巴結轉移。這些研究數據表明，MWA治療PTMC患者術后復發及淋巴結轉移發生率低，一是因為腫瘤結節直徑較小，通常MWA能直接滅活；二是推測由熱消融激活的抗腫瘤免疫反應所致[19]。

MWA治療甲狀腺癌目前屬于超適應癥，各研究也處于探索范圍中，MWA的遠期復發率和術后癌轉移情況還有待觀察。雖然Meta分析結果顯示MWA相對于TOS治療甲狀腺微小乳頭狀癌有較高的臨床應用價值，但是納入分析的10項研究均為近3年研究，其遠期效果還有待于觀察。熱消融技術治療原發性甲狀腺腫瘤發生癌灶殘留和淋巴結轉移灶遺留風險較高，尚不能作為初治可手術原發性甲狀腺癌的常規治療手段[18]，對于PTMC的治療不能全部追求微創化[19]。隨著甲狀腺癌認知加深，未來有希望篩選出甲狀腺微小乳頭狀癌中生物學行為惰性的作為消融適應證，進行有把握的消融，另外如大宗的病例研究證實，甲狀腺微小乳頭狀癌無需一期處理中央區淋巴結，今后消融作為微小癌的局部處理措施的地位將進一步提高。