支氣管肺發育不良早產兒血清炎性標志物水平及臨床意義

劉盼盼，宋 紅，宋煥清，馮曉霞，周 川

鄭州大學第二附屬醫院新生兒重癥監護病房,河南450000

近年來，隨著新生兒重癥監護技術不斷發展及圍生期保健水平不斷提高，早產兒存活率逐步提高[1‐2]，與此同時支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）發病率呈增長趨勢[3]。BPD 作為早產兒救治中的常見并發癥之一，嚴重威脅患兒生命及后期生活質量，且其發病機制尚不明確[4‐5]。有研究認為炎癥反應在BPD 肺損傷過程中發揮著重要作用[6]，早期預防和及時診治是降低發病率和改善預后的關鍵。本研究對64 例BPD 患兒和112 例同期非BPD 早產兒臨床資料進行統計分析，通過分析BPD 發生的危險因素，并比較白細胞介素6（IL‐6）、白細胞介素8（IL‐8）、降鈣素原（PCT）水平差異[7]，探討各因子在BPD 發病中的作用，以期為早產兒BPD 早期防治提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017 年9 月—2019 年10 月鄭州大學第二附屬醫院新生兒重癥監護病房（NICU）收治的176 例早產兒作為研究對象。納入標準：①出生后2 h 內入院；②住院時間≥28 d；③胎齡<30 周。排除標準：①患有嚴重先天性畸形或染色體疾病；②母親患有自身免疫性、血液系統、遺傳代謝性等疾病；③入院28 d 內轉院或死亡。按照BPD 診斷標準，即出生后任何氧依賴（吸氧濃度>21%）超過28 d[8]，將入選早產兒分為BPD 組（64 例）和非BPD 組（112 例）。其中，BPD組又根據美國國家兒童和人類發展研究所（NICHD）發表的標準，將出院時不吸氧的早產兒分為輕度BPD組（26 例），將出院時吸入氧濃度<30%的早產兒分為中度BPD 組（25 例），將出院時吸入氧濃度≥30%或需要持續正壓通氣（CPAP）及機械通氣的早產兒分為重度BPD 組（13 例）。

1.2 資料收集 ①早產兒資料：包括胎齡、出生體重、輸血次數>3 次、機械通氣時間、CPAP 時間、總吸氧時間、住院時間以及是否合并肺炎、窒息、動脈導管未閉（PDA）、貧血。②早產兒母親資料：母親是否存在絨毛膜羊膜炎（CAM）。

1.3 評價指標 統計早產兒出生時、出生14 d、出生28 d 血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平。

1.4 統計學方法 運用SPSS 19.0 軟件對數據進行處理分析。正態分布的定量資料以均數±標準差（±s）表示，組間和組內比較采用t 檢驗或方差分析，非正態分布的定量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數及百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早產兒一般資料 非BPD 組早產兒112 例，BPD 組早產兒64 例，BPD 組早產兒中，輕度BPD 組早產 兒26 例，中 度BPD 組 早 產 兒25 例，重 度BPD 組 早產兒13 例。BPD 組早產兒胎齡、出生體重低于非BPD 組早產兒，且非BPD 組早產兒、輕度BPD 組早產兒、中度BPD 組早產兒、重度BPD 組早產兒4 組比較，胎齡較小、體重較輕時，BPD 程度較重（P<0.05）；BPD 組早產兒合并肺炎、窒息、貧血、PDA 的發生率高于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，合并癥發生率較高時，BPD 程度較重（P<0.05）；BPD 組早產兒輸血次數>3 次的發生率高于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，差異有統計學意義（P<0.05）；BPD 組早產兒的機械通氣時間、CPAP 時間、總吸氧時間、住院時間均長于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，BPD 病情較重時，其時間較長（P<0.05）；BPD 組早產兒母親合并CAM 的發生率高于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，母親合并CAM 發生率較高時，早產兒BPD 程度較重（P<0.05），見表1。

表1 BPD 組與非BPD 組早產兒一般資料比較

2.2 早產兒血清IL‐6、IL‐8、PCT 水平比較 本研究中從出生時到出生28 d，早產兒血清IL‐6 水平整體呈下降趨勢；出生時，BPD 組早產兒血清IL‐6 水平高于非BPD 組早產兒，非BPD 組早產兒、輕度BPD 組早產兒、中度BPD 組早產兒、重度BPD 組早產兒4 組比較，差異有統計學意義，且BPD 程度較重時，IL‐6 水平較高（P<0.05），見表2。從出生時到出生28 d，早產兒血清IL‐8 水平整體呈下降趨勢，出生時、出生14 d、出生28 d，BPD 組早產兒血清IL‐8 水平高于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，BPD 程度較重時，IL‐8 水平較高（P<0.05），見表3。從出生時到出生28 d，早產兒血清PCT 水平整體呈下降趨勢，出生時、出生28 d，BPD組早產兒血清PCT 水平高于非BPD 組早產兒，且4 組早產兒比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表2 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清IL‐6 比較（±s） 單位：pg/mL

表2 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清IL‐6 比較（±s） 單位：pg/mL

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數112 26 25 13出生時27.45±37.53 112.40±116.54 215.35±213.40 310.59±301.19 29.908<0.001出生14 d 13.31±21.02 14.59±13.39 17.27±16.47 25.84±17.10 1.753 0.158出生28 d 6.53±5.48 7.22±6.34 9.20±9.88 10.92±8.09 2.430 0.067 F 值20.176 18.732 21.382 11.272 P<0.001<0.001<0.001<0.001

表3 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清IL‐8 比較（±s） 單位：ng/L

表3 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清IL‐8 比較（±s） 單位：ng/L

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數112 26 25 13出生時175.99±54.24 346.62±121.61 632.44±291.20 921.08±250.48 148.899<0.001出生14 d 161.22±45.87 323.54±94.36 491.88±243.48 731.54±219.49 120.130<0.001出生28 d 141.25±27.82 280.92±103.67 333.80±120.12 494.92±137.47 123.428<0.001 F 值17.395 2.419 10.139 12.642 P<0.001 0.096<0.001<0.001

表4 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清PCT 比較（±s） 單位：ng/mL

表4 BPD 組與非BPD 組早產兒不同時間點血清PCT 比較（±s） 單位：ng/mL

組別非BPD 組輕度BPD 組中度BPD 組重度BPD 組F 值P例數112 26 25 13出生時0.33±0.29 1.13±0.51 1.28±0.87 1.32±0.98 40.039<0.001出生14 d 0.26±0.23 0.22±0.09 0.35±0.25 0.38±0.25 2.582 0.055出生28 d 0.22±0.13 0.22±0.05 0.29±0.09 0.30±0.08 4.321 0.006 F 值6.151 73.950 26.629 11.217 P 0.002<0.001<0.001<0.001

3 討論

BPD 是早產兒呼吸系統的嚴重疾病，嚴重影響早產兒生命質量。目前，BPD 的發病機制尚不明確，已有研究表明，BPD 可能與患兒出生前、出生時、出生后等多重不利因素造成的肺損傷有關[9]；也有研究顯示，患兒診治中過長的機械通氣時間以及合并新生兒肺炎會導致BPD 發生[10]。本研究對BPD 發生、發展的高危因素進行探討，發現母親合并CAM 及早產兒合并肺炎可能是BPD 發生的危險因素，母親宮內感染及新生兒炎癥會誘發炎性風暴，引起炎性因子、趨化因子、糖蛋白等多種因子的相互作用，產生持續的炎癥免疫反應，造成肺組織損傷。除此之外，機械通氣時間和BPD 的發生有著密不可分的聯系，長期機械通氣治療（高濃度氧）會直接造成早產兒肺細胞膜損傷[11]。另外，與非BPD 組早產兒相比，BPD 組早產兒PDA 發生率較高，且PDA 發病率較高，BPD 程度較重，可能是由于PDA 引起血流動力學改變，從而增加肺部血流量和肺部血管靜水壓，造成肺部充血水腫，長期左向右分流加重肺血管損傷及炎癥反應[12]。BPD 組早產兒貧血發病率高于非BPD 組早產兒，且程度較重，發病率較高，原因可能為貧血引起血液攜氧能力下降，運輸到肺組織的氧氣不足，引起一系列呼吸系統癥狀，導致機械通氣時間延長及炎癥反應加重[13‐14]進而影響BPD 的發生。

在BPD 發病過程中，炎性反應起著極為重要的作用[15]。IL‐6、IL‐8 是肺部炎癥的非特異性因子，其充分參與了肺部炎癥病變[16]。本研究中，BPD 組早產兒出生時血清IL‐6 水平較非BPD 組早產兒高，且4 組早產兒比較，差異有統計學意義（P<0.05），這與Ambalavanan 等[17]對1 000 多例極低出生體重兒外周血中炎癥因子的檢測結果及K?ksal 等[18]對100 余例胎齡小于32 周的極低出生體重兒出生后外周血中炎癥因子的檢測結果一致。出生后14 d 和出生后28 d，BPD 組早產兒血清IL‐6 水平高于非BPD 組早產兒，4組比較差異無統計學意義（P>0.05）。其原因可能是IL‐6 是由單核細胞、T 淋巴細胞分泌的一種促炎性因子，可激活中性粒細胞釋放氧自由基和蛋白酶，損傷肺毛細血管細胞，通常在炎癥反應發生后幾小時內達到峰值[19‐20]。

同時，本研究中BPD 組早產兒出生時、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均高于非BPD 組，且非BPD 組早產兒、輕度BPD 組早產兒、中度BPD 組早產兒、重度BPD 組早產兒4 組比較，差異有統計學意義（P<0.05），提示血清IL‐8 水平在預測BPD 發生方面有一定作用，與王剛[21]對86 例BPD 患兒IL‐8 水平變化的研究結果一致。此外，輕度、中度、重度BPD 早產兒出生時血清IL‐8水平整體呈下降趨勢，原因可能是IL‐8作為一種趨化因子，是廣泛參與肺部損傷的促炎介質，在出生短時間內達峰值，且維持時間較長[19,22]，但隨著住院時間延長，早產兒肺部損傷修復，血清IL‐8 水平逐漸下降。本研究說明BPD 的發生與出生時、出生14 d、出生28 d 的血清IL‐8 水平均相關，BPD 程度較重，IL‐8 水平較高。因此，應做好早產兒血清IL‐6 的早期監測及IL‐8 的連續監測，以對疾病的發生與否及嚴重程度做出更好的判斷。

炎性介質的釋放能夠造成肺部毛細血管損傷[23‐25]，增 加BPD 發 病 率。PCT 作 為 炎 性 介 質 的 生 物標志物，其水平高低反映著機體損害程度[26‐27]。本研究結果顯示：BPD 組早產兒出生時、出生28 d 血清PCT 水平均較非BPD 組早產兒高，且非BPD 組早產兒、輕度BPD 組早產兒、中度BPD 組早產兒、重度BPD 組早產兒4 組比較，差異有統計學意義（P<0.05）。這可能是由于BPD 早產兒肺部毛細血管受到損害造成PCT 水平升高，說明早產兒血清PCT 水平升高對BPD 的發生有警示作用。此外，輕度、中度、重度BPD 早產兒血清PCT 水平在出生時為最高，原因可能為PCT 作為反映機體內微生物感染的一種糖蛋白，當肺部遭受細菌感染后半天內就能達到高峰，具有較高的特異性[20]。早產兒血清PCT 水平提示炎癥反應程度，也可以為BPD 的早期預防提供一定參考，因此，建議加強早產兒血清PCT 連續監測，關注PCT 指標變化，做好BPD 早期預防工作。

總之，早產兒血清中IL‐6、IL‐8、PCT 水平對BPD的發生有一定早期預測作用，因此，加強對早產兒血清IL‐6 水平的早期監測和血清IL‐8 水平、PCT 水平的連續監測對BPD 的早期防治有一定臨床價值。