93例胰腺導管腺癌患者的臨床預后分析

高楊，張升寧，張熙冰，莽源祎，李立，冉江華

（昆明市第一人民醫院，昆明醫科大學附屬甘美醫院肝膽胰血管外科，云南省器官移植研究所，云南 昆明 650000）

胰腺導管腺癌（胰腺癌，pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是惡性程度最高的腫瘤之一。在西方國家惡性腫瘤中致死率居第4位，目前仍呈上升趨勢[1]。在我國發病率也逐年上升，且總體預后不佳。目前，國內外相關研究對胰腺癌的治療仍存在一定爭議，但是外科手術仍有可能是患者獲得長期存活的唯一方式。如果手術結合輔助化療，5年生存率可達20%～25%[2]。本研究旨在探討胰腺癌患者接受手術治療的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年1月至2017年1月昆明市第一人民醫院肝膽胰血管外科收治并進行手術，最終病理檢查為胰腺導管腺癌的患者93 例，所有患者均行手術治療并進行隨訪，隨訪患者無瘤生存期（DFS），總生存期（OS）等，排除由于各種原因未行手術或術后失訪的患者。患者年齡37～82 歲；男56 例，女37 例。相關因素包括臨床分期[臨床分期根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第7版胰腺癌腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）分類法[3]]，術后病檢腫瘤分化情況，是否達到R0切除，術中是否規范淋巴結清掃，術前、術后CA199 水平。根據血清 CA199 將患者分為3 組：≤37 U/L為正常值組（正常值參考水平，≤37 U/L），37～120 U/L（3 倍正常值）為輕度升高組，＞120 U/L為顯著升高組。

1.2 隨訪 門診隨訪或住院復查隨訪。記錄是否有腫瘤復發、是否死亡、死亡時間等。計算生存期（overall survival，OS）和無瘤生存期（disease free survival，DFS），隨訪截止至2018年6月1日。

1.3 統計學方法 采用SPSS 16.0 統計學軟件進行數據分析，年齡及生存時間以中位數表示，以“”表示，生存期及無瘤生存期的比較采用獨立樣本t檢驗和單因素方差分析；等級變量用Spearman 非參數相關分析；生存期分析采用Kaplsn-Meier法；生存期及無瘤生存期風險因素采用COX多因素回歸分析；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床資料 93 例胰腺癌患者的基本情況及隨訪結果見表1。

表1 基本資料[n（%）]Table 1 Basic data[n(%)]

2.2 患者生存情況 93 例患者術后隨訪至2018年6月1日，死亡76 例（84.94%），目前仍生存17 例（18.28%），最長生存時間超過60個月。中位總生存期（median overall survival，mOS）為16.5 個月（95%CI：11～22 個月），中位無瘤生存 期（median disease free survival，mDFS）14 個月（95%CI：6～18 個月），1年生存率為70.97%，無瘤生存率為59.13%，2年生存率為31.18%，無瘤生存率為22.58%，見表2，圖1～2。

2.3 腫瘤分期與患者生存時間及腫瘤復發時間的單因素分析 不同腫瘤分期中位生存期比較差異有統計學意義（P=0.027）。不同腫瘤分期中位無瘤生存期比較差異有統計學意義（P=0.035），見表3。

表2 總體生存率、無瘤生存率的隨訪分析Table 2 Follow-up analysis of overall survival rate and tomour-free survival rate

圖1 總體生存率Figure 1 Overall survival rate

圖2 無瘤生存率Figure 2 Tumor-free survival rate

表3 腫瘤分期對患者生存期及無瘤生存期的影響Table 3 Influence of tumor stage on survival and tumor-free survival of patients

表3 腫瘤分期對患者生存期及無瘤生存期的影響Table 3 Influence of tumor stage on survival and tumor-free survival of patients

注：與ⅠB分期比較，aP＜0.05；與ⅡB分期比較，bP＜0.05

無瘤生存期18.80±23.17 18.90±10.72 15.47±10.91 8.55±8.80 7.00±1.41ab 8 2.410 0.035腫瘤分期ⅠAⅠBⅡAⅡBⅢⅣF值例數5 59 15 2 11 1 P值生存期23.60±20.51 22.34±10.02 18.93±10.42 12.00±0.00 11.55±9.33ab 10 2.878 0.027

2.4 病理分化程度與生存期及無瘤生存期的單因素分析低分化、中分化、高分化腫瘤中位生存期比較差異有統計學意義（P=0.001）；低分化、中分化、高分化腫瘤中位無瘤生存期比較差異有統計學意義（P=0.000），見表4。

表4 病理分化程度對生存期及無瘤生存期的影響Table 4 Effects of pathological differentiation on survival and tumorfree survival

表4 病理分化程度對生存期及無瘤生存期的影響Table 4 Effects of pathological differentiation on survival and tumorfree survival

注：與低分化比較，aP＜0.05；與高分化比較，bP＜0.05

無瘤生存期11.71±6.65 21.14±13.74ab 23.67±11.48 9.472 0.000病理分化程度低分化中分化高分化F值P值例數45 42 6生存期16.04±7.15 23.38±12.69ab 29.50±12.06 8.081 0.001

2.5 術前CA199水平與患者生存期及無瘤生存期的單因素分析 術前CA199 水平正常者、輕度升高者、顯著升高者中位生存期比較差異有統計學意義（P=0.045）。術前CA199水平正常者、輕度升高者、顯著升高者中位無瘤生存期比較差異有統計學意義（P=0.031），見表5。

表5 術前CA199水平對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 5 Influence of preoperative CA199 level on survival and tumorfree survival(,month)

表5 術前CA199水平對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 5 Influence of preoperative CA199 level on survival and tumorfree survival(,month)

注：與正常水平比較，aP＜0.05；與顯著升高水平比較，bP＜0.05

無瘤生存期20.98±11.21 17.13±13.44ab 12.14±8.71 2.833 0.031術前CA199水平正常輕度升高顯著升高F值P值例數40 31 22生存期29.23±10.64 20.68±12.58ab 16.27±8.88 2.510 0.045

2.6 治療后CA199改變與患者生存期及無瘤生存期的單因素分析 治療后CA199下降者中位生存期為（25.23±9.54）個月，治療后CA199 未下降者中位生存期為（18.68±8.48）個月，差異有統計學意義（P=0.031）。治療后CA199 下降者中位無瘤生存期為（16.67±10.11）個月，治療后CA199下降者中位無瘤生存期為（13.15±8.94）個月，差異有統計學意義（P=0.039），見表6。

表6 CA199變化情況對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 6 Influence of CA199 changes on survival and tumor-free survival(,month)

表6 CA199變化情況對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 6 Influence of CA199 changes on survival and tumor-free survival(,month)

無瘤生存期16.67±10.11 13.15±8.94-2.105 0.039治療后CA199變化下降未下降t值P值例數75 18生存期25.23±9.54 18.68±8.48-2.218 0.031

2.7 R0 切除與患者生存期及無瘤生存期的單因素分析達到R0 切除術者中位生存期為（20.37±11.26）個月，未達到R0切除術者中位生存期為（18.89±9.74）個月，差異有統計學意義（P=0.028）。達到R0 切除術者中位無瘤生存期為（19.85±11.92）個月，未達到R0切除術者中位無瘤生存期為（15.78±9.86）個月，差異有統計學意義（P=0.035），見表7。

表7 R0切除對生存期及無瘤生存期的影響Table 7 Effects of R0 resection on survival and tumor-free survival

表7 R0切除對生存期及無瘤生存期的影響Table 7 Effects of R0 resection on survival and tumor-free survival

無瘤生存期19.85±11.92 15.78±9.86-2.359 0.035是否R0切除是否t值例數84 9 P值生存期20.37±11.26 18.89±9.74-2.379 0.028

2.8 淋巴結清掃與患者生存期及無瘤生存期的單因素分析淋巴結清掃者中位生存期為（25.58±11.41）個月，未做淋巴結清掃者中位生存期為（18.15±10.31）個月，差異有統計學意義（P=0.003）。淋巴結清掃者中位無瘤生存期為（23.73±2.82）個月，未做淋巴結者中位無瘤生存期為（14.03±10.09）個月，差異有統計學意義（P=0.000），見表8。

表8 淋巴結清掃對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 8 Effects of lymph node dissection on survival and tumor-free survival(,month)

表8 淋巴結清掃對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 8 Effects of lymph node dissection on survival and tumor-free survival(,month)

無瘤生存期23.73±2.82 14.03±10.09-3.849 0.000是否淋巴結清掃是否t值例數67 26 P值生存時間25.58±11.41 18.15±10.31-3.026 0.003

2.9 新輔助化療與患者生存期及無瘤生存期的單因素分析 進行新輔助化療者中位生存期為（24.79±10.35）個月，未進行新輔助化療者中位生存期為（16.93±10.49）個月，差異有統計學意義（P=0.001）。進行新輔助化療者中位無瘤生存期為（22.18±11.77）個月，未進行新輔助化療者中位無瘤生存期為（12.81±10.04）個月，差異具有統計學意義（P=0.000），見表9。

表9 新輔助化療對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 9 Effects of neoadjuvant chemotherapy on survival and tumorfree survival(,month)

表9 新輔助化療對生存期及無瘤生存期的影響（，月）Table 9 Effects of neoadjuvant chemotherapy on survival and tumorfree survival(,month)

無瘤生存期22.18±11.77 12.81±10.04-4.129 0.000新輔助化療是否t值例數54 39 P值生存期24.79±10.35 16.93±10.49-3.590 0.001

2.10 影響患者生存時間及腫瘤復發時間的多因素分析將影響因素，對患者生存期及無瘤生存期進行相關性分析，發現腫瘤分期、病理分化程度、術前CA199 水平、術后CA199是否下降、是否R0 切除、是否淋巴結清掃、是否新輔助化療因素均與患者生存期和無瘤生存期有關（P＜0.05），見表10。將上述差異有統計學意義的因素作為自變量，進行COX回歸多因素分析，探討影響生存期和無瘤生存期的獨立預后風險因素。COX回歸多因素分析結果顯示，以上因素均對患者的生存時間和無瘤生存期有影響，可作為獨立因素的影響患者預后(P＜0.05)，見表11～12。

表10 患者生存及腫瘤復發時間的影響因素的相關性分析Table 10 Correlation analysis of factors influencing survival and tumor recurrence time of patients

表11 影響生存期的獨立風險因素Table 11 Independent risk factors influencing survival

表12 影響無瘤生存期的獨立風險因素Table 12 Independent risk factors influencing tumor-free survival

3 討論

近年來，胰腺外科已有巨大的發展，甚至可以切除邊界性可切除的胰腺導管腺癌（borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，BR-PDAC）。與手術相應的新輔助治療（neoadjuvant treatment）也有較大的進步，手術結合輔助化療是PDAC 患者可能獲得長期生存的唯一手段。

3.1 R0 切除與淋巴結清掃 手術的目的是實施根治性切除，保證達到R0 切除。胰頭癌患者應該行標準的胰十二指腸切除術，需完整切除溝突系膜，清掃淋巴結范圍應包括5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b 組淋巴結。對于胰體尾癌應該行胰體尾切除術，清掃淋巴結范圍包括10、11、18 組淋巴結。如果腫瘤全胰腺侵犯，需行全胰切除術。由于技術原因本院2012年1月至2014年1月期間進行的胰腺手術未行規范的淋巴結清掃，R0切除不可靠，患者術后無瘤生存期及生存時間明顯較短，此后由于技術的不斷改進，手術技術提高實行可靠的R0 切除并規范進行淋巴結清掃，患者預后明顯優于未做規范淋巴結清掃的患者。

3.2 血管切除重建與預后 在胰腺癌中，門靜脈和腸系膜上靜脈侵犯較常見，也是過去導致手術不能完成的主要原因之一。胰腺外科過去30年的發展，使門靜脈，腸系膜上靜脈切除重建得到廣泛的應用并被推薦[4]。有研究顯示，門靜脈腸系膜上靜脈的切除并未增加手術并發癥發生率和死亡率[5-7]，且腫瘤學的結果與進行標準胰腺癌根治術的患者一致[8]。

與腫瘤對靜脈的侵犯比較，胰腺癌對腹腔動脈和腸系膜上動脈的侵犯是腫瘤侵蝕性非常高的標準。對胰腺癌已經侵犯腹腔動脈和腸系膜上動脈的患者進行手術仍是個別情況[9-13]。胰腺癌手術中對腸系膜上動脈，腹腔動脈的評估十分重要，如果腸系膜上動脈被侵犯超過180°或/和腹腔動脈被侵犯，是不可切除的。如果腸系膜上動脈被侵犯小于180°或/和侵犯部分肝動脈則是BR-PDAC的范疇[14]。對于由動脈侵犯被定義BR-PDAC的患者均應行外科探查手術，探查中應該遵循“動脈優先”的原則評估腸系膜上動脈和腹腔動脈的情況確定是否行根治性切除[15-17]。

3.3 聯合多臟器切除 進展的胰腺癌可能侵犯臨近的臟器、結腸、胃、左側腎上腺、小腸、左腎等，胰腺癌根治術要求全部或部分切除被侵犯的器官。2014年ISGPS 將胰腺癌聯合多臟器切除納入擴大根治術的標準[18]。

本研究結果顯示，對于胰腺癌患者無論是動脈侵犯、靜脈侵犯，還是胰腺外臟器的侵犯，只要可能切除，有必要在條件允許的情況下進行手術探查，根治性胰腺癌切除手術對提高生活質量和延長生存期均具有重要意義。

3.4 新輔助治療與預后 目前，仍沒有新輔助治療對可切除的胰腺炎有效的證據[19]。對于侵犯靜脈或侵犯臨近臟器的BR-PDAC，如果能夠確認可達到R0 切除，并不推薦新輔助治療，IPSG推薦這兩類患者先進行手術切除[14]。但是，目前仍有許多研究表明，新輔助治療對胰腺癌有積極意義。新輔助治療對胰腺癌的有利方面可能是新輔助治療能對BRPDAC 患者手術效果進行篩選，可提高R0 切除術率和降低局部復發率[20-32]。對于不能切除的胰腺癌，應推薦新輔助治療[14]。因此，新輔助治療在胰腺癌治療的研究中已成為熱點，可能改變將來的治療方式。

綜上所述，胰腺癌是一種惡性程度較高的實體腫瘤，由于腫瘤的解剖位置特殊與生物學特性，會發生血管侵犯及淋巴結轉移。對以往手術技術而言，手術切除率低，術后復發轉移率高。隨著胰腺外科的發展，術前的精準評估，血管外科技術在手術中的應用，明顯提高了手術的切除率，患者生存期也有所延遲長。特別是近幾年新輔助治療在胰腺癌中的應用，給胰腺癌患者帶來了曙光。總之，胰腺癌治療應以手術為主進行多學科的綜合治療。