轉(zhuǎn)錄因子在肝癌中調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

陳 辰,奕天飛,倪舒靜,王玲琳,朱婷琰,徐美倩,吉米麗古麗·艾尼,廖 奇

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系浙江省病理生理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中國浙江寧波315211)

肝癌是一種發(fā)生在肝臟組織中的腫瘤,是世界上最常見的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是第五大最常見癌癥,在全球癌癥死亡中排名第二[1]。盡管近年來關(guān)于肝癌的研究越來越多,并取得一定的進(jìn)展,但是由于肝癌的強(qiáng)侵襲性[2],其發(fā)病率仍在逐年增加,因此,肝癌仍然是一個(gè)重要的亟需解決的全球公共衛(wèi)生問題[3]。肝癌的類型較多,其中HCC是最常見的類型之一,屬于原發(fā)性肝癌,由于其預(yù)后不良而具有較高的死亡率[4]。

轉(zhuǎn)錄因子通過與基因啟動(dòng)子區(qū)域DNA序列結(jié)合來控制基因的轉(zhuǎn)錄,是真核細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[5]。轉(zhuǎn)錄因子對(duì)基因的調(diào)節(jié)方式可以是單個(gè)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)靶基因進(jìn)行調(diào)節(jié),也可以與其他轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物共同參與調(diào)節(jié)。比如:FOXK2(forkhead box K2)通過與白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)的基因啟動(dòng)子結(jié)合影響IL-2 mRNA的轉(zhuǎn)錄,從而影響T淋巴細(xì)胞的活化[6];轉(zhuǎn)錄激活因子2(activating transcription factor 2,ATF2)屬于激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)轉(zhuǎn)錄因子家族,通過與其他AP-1家族成員(如CREB、Fos、Maf或 Jun)的同二聚化或異二聚化調(diào)節(jié)相關(guān)靶基因的表達(dá)[7]。

鑒于轉(zhuǎn)錄因子的重要調(diào)節(jié)作用,轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)和紊亂將會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生或發(fā)展,如糖尿病、炎癥性疾病、心血管疾病和癌癥等[5]。在癌癥的發(fā)生發(fā)展中,多種轉(zhuǎn)錄因子家族在多個(gè)方面均參與了調(diào)節(jié),不僅可以影響癌細(xì)胞的生長,而且還可以影響癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,如:FOXO3a(forkhead box O3a)通過上調(diào)周期蛋白依賴性激酶抑制劑p21Cip1、p27Kip1和p57Kip2的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)乳腺癌的抑制[8];粒狀頭樣2(grainyhead-like 2,GRHL2)通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)發(fā)揮腫瘤抑制作用[9]。在肝癌中,轉(zhuǎn)錄因子通過對(duì)靶基因的調(diào)控影響肝癌細(xì)胞的多個(gè)信號(hào)通路,如FOXO3a通過誘導(dǎo)促凋亡基因的表達(dá)或干擾Wnt/β-catenin、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3 kinaseprotein kinase B-mammalian target of rapamycin,PI3K-Akt-mTOR)、絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)等信號(hào)通路抑制肝癌的發(fā)展[10]。由此可見,轉(zhuǎn)錄因子在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵的作用。基于此,本文就轉(zhuǎn)錄因子在肝癌中調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)概述。

1 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌發(fā)生相關(guān)的病毒感染過程

病毒感染是導(dǎo)致肝癌的原因之一。常見的導(dǎo)致肝癌的病毒包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)。其中,HBV是最常見的導(dǎo)致肝硬化和HCC的肝炎病毒[11];HCV感染則擾亂脂質(zhì),從而可能導(dǎo)致肝脂肪變性和HCC[12]。在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中,轉(zhuǎn)錄因子和病毒的作用是互相調(diào)節(jié)的。

一方面,轉(zhuǎn)錄因子可以通過抑制病毒的生長和增殖來抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展。E盒結(jié)合鋅指蛋白2(zinc finger E-box binding homeobox 2,ZEB2)是幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的轉(zhuǎn)錄因子。近年研究發(fā)現(xiàn),ZEB2可以與HBV核心啟動(dòng)子結(jié)合,從而抑制其活性;ZEB2過表達(dá)會(huì)抑制HBV的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和蛋白質(zhì)表達(dá),以及乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝e抗原(HBeAg)的分泌,從而減少由HBV所引起的肝癌發(fā)生[11]。

另一方面,轉(zhuǎn)錄因子也可以反過來被病毒抑制,從而影響肝癌細(xì)胞的生長。例如,轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族成員HNF4A(hepatocyte nuclear factor 4alpha)是肝臟中最豐富的轉(zhuǎn)錄因子,也是參與肝臟脂質(zhì)代謝基因的調(diào)節(jié)因子,對(duì)肝臟發(fā)育、肝細(xì)胞分化和功能相當(dāng)重要[13]。正常情況下,HNF4A可以通過抑制白細(xì)胞介素-6受體(interleukin-6 receptor,IL-6R)的表達(dá)沉默信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)。在HCV異位表達(dá)后,HCV可以通過影響HNF4A基因的近端啟動(dòng)子區(qū)調(diào)控其轉(zhuǎn)錄水平,下調(diào)HNF4A的表達(dá),進(jìn)而激活STAT3-IL-6R的表達(dá),導(dǎo)致STAT3蛋白磷酸化,從而增強(qiáng)STAT3蛋白和AP基因的表達(dá),促進(jìn)肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,最終導(dǎo)致HCC的發(fā)生發(fā)展[12]。

綜上可見,轉(zhuǎn)錄因子可通過調(diào)節(jié)病毒基因的轉(zhuǎn)錄來影響病毒在人體內(nèi)的復(fù)制,同時(shí)病毒也會(huì)通過影響人體肝臟內(nèi)重要轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來影響肝癌的發(fā)生發(fā)展。

2 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡

肝癌細(xì)胞的增殖和凋亡是肝癌發(fā)生發(fā)展的重要步驟。一般情況下,轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、凋亡有關(guān)的基因來實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌細(xì)胞增殖和凋亡的控制。溴區(qū)結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(bromodomain and PHD domain transcription factor,BPTF)是在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)DNA可及性和基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子[14];人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)是參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),影響細(xì)胞增殖、凋亡、遷移以及干細(xì)胞功能的酶[15]。研究表明,轉(zhuǎn)錄因子BPTF可以與hTERT啟動(dòng)子結(jié)合,從而在轉(zhuǎn)錄水平上增強(qiáng)其表達(dá),激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路,促進(jìn)HCC腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖和凋亡[16]。此外,轉(zhuǎn)錄因子NFAT5(nuclear factor of activated T cells 5)通過啟動(dòng)子結(jié)合方式對(duì)DASR2基因起負(fù)調(diào)節(jié)作用。在由HBV引起的HCC中,HBV抑制了轉(zhuǎn)錄因子NFAT5的表達(dá),從而上調(diào)DASR2基因的表達(dá)水平,降低HCC的細(xì)胞凋亡率[17]。

一些關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用。例如,Wnt/β-catenin通路是發(fā)育過程中調(diào)節(jié)肝細(xì)胞增殖和凋亡的重要信號(hào)途徑[18～21]。T-box轉(zhuǎn)錄因子3(T-box transcription factor 3,TBX3)是T-box轉(zhuǎn)錄因子家族的一員,其高表達(dá)與多種癌癥有關(guān),如黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、頭頸癌、卵巢癌、膀胱癌和許多肉瘤亞型等,其中也包括肝癌[22]。研究發(fā)現(xiàn),小鼠肝臟和人腫瘤細(xì)胞系中β-catenin的異位表達(dá)會(huì)激活TBX3的轉(zhuǎn)錄,而TBX3的異位表達(dá)反過來會(huì)抑制β-catenin耗竭誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。可見,TBX3對(duì)Wnt/β-catenin通路的調(diào)控是介導(dǎo)癌細(xì)胞增殖和存活的關(guān)鍵。

此外,現(xiàn)有研究表明,核糖體活性增加會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展[23]。在肝癌中,轉(zhuǎn)錄因子也可以通過調(diào)節(jié)核糖體的活性來影響肝癌細(xì)胞的增殖。例如,轉(zhuǎn)錄終止因子Ⅰ(transcription termination factorⅠ,TTF1)的過表達(dá)可以上調(diào)核糖體RNA(ribosomal RNA,rRNA)的表達(dá),增強(qiáng)核糖體活性,從而增強(qiáng)體外HCC細(xì)胞的增殖[23]。

3 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

EMT是一個(gè)復(fù)雜的過程,其主要特征是細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變,即上皮細(xì)胞的表型改變?yōu)殚g充質(zhì)細(xì)胞,與肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[24～25]。大部分轉(zhuǎn)錄因子通過參與EMT過程影響肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。例如:轉(zhuǎn)錄因子FOXP4(forkhead box P4)屬于FOXP亞家族,其表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移和侵襲;同時(shí),FOXP4還可以通過直接結(jié)合SLUG基因的啟動(dòng)子區(qū)域來增強(qiáng)其表達(dá)[25]。SLUG是一種參與EMT的轉(zhuǎn)錄因子,是E-鈣黏著蛋白(cadherin-1,CDH1)編碼基因的主要轉(zhuǎn)錄抑制因子[26],可以抑制CDH1的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致CDH1蛋白的表達(dá)減少,降低上皮細(xì)胞中細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附作用,最終促進(jìn)EMT,增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[25]。此外,Jun二聚體蛋白2(Jun dimerization protein 2,JDP2)是堿性亮氨酸拉鏈(basic leucine zipper,bZIP)轉(zhuǎn)錄因子家族的成員,在HCC組織和細(xì)胞中均下調(diào),使得CDH1蛋白的表達(dá)減少,而N-鈣黏蛋白和波形蛋白(vimentin)的表達(dá)增加,從而增強(qiáng)細(xì)胞EMT水平,促進(jìn)HCC細(xì)胞侵襲[27]。

有些轉(zhuǎn)錄因子不僅參與調(diào)節(jié)EMT過程,而且參與調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因。如HNF4A是肝細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子,調(diào)節(jié)肝細(xì)胞中近42%基因的表達(dá),其通過抑制snail家族轉(zhuǎn)錄抑制因子1(snail family transcriptional repressor 1,SNAI1)和SNAI2干擾EMT的水平,從而抑制肝癌細(xì)胞的遷移[28]。作為抑癌因子,HNF4A還可以通過誘導(dǎo)周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A(cyclin dependent kinase inhibitor 1A,CDKN1A)的表達(dá)、抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bone morphogenetic protein-7,BMP7)和MYC基因的表達(dá),調(diào)節(jié)p53/p63依賴性凋亡效應(yīng)物PERP基因的表達(dá)水平。另外,缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是一個(gè)由β-亞基和氧敏感的α-亞基組成的異二聚體復(fù)合物,不僅參與EMT過程[29],而且可以通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)增強(qiáng)MMP降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[30]。

4 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的活力

在肝癌中,肝癌細(xì)胞活力是肝癌細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移能力的重要評(píng)估指標(biāo)。因此,轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞活力的機(jī)制研究對(duì)于肝癌的治療具有重大意義。有氧糖酵解是癌細(xì)胞的獨(dú)特特征,為癌癥的干預(yù)和治療提供了靶標(biāo)[31]。現(xiàn)有研究顯示,轉(zhuǎn)錄因子可通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的有氧糖酵解影響肝癌細(xì)胞的活力。與正常人肝細(xì)胞系相比,轉(zhuǎn)錄因子FOXK1在肝癌細(xì)胞中上調(diào),是HCC的致癌因子。研究表明,FOXK1表達(dá)下調(diào)可以降低肝癌細(xì)胞活力和己糖激酶2的表達(dá),從而降低糖酵解過程。同時(shí),FOXK1表達(dá)下調(diào)也可以抑制Akt/mTOR信號(hào)通路的激活,從而降低肝癌細(xì)胞的活力和減少糖酵解的發(fā)生[31]。

此外,轉(zhuǎn)錄因子也可通過調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的無氧糖酵解來影響肝癌細(xì)胞的活力。HCC細(xì)胞由于其強(qiáng)烈的厭氧糖酵解而具有強(qiáng)大的葡萄糖攝取能力,從而可為癌細(xì)胞生長提供足夠的能量,使其能夠在復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中存活[32～33],由此,肝癌細(xì)胞糖酵解活性和攝取葡萄糖的能力可作為肝癌細(xì)胞活力的指標(biāo)。膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(sterol regulatory element binding protein-1,SREBP-1)是細(xì)胞脂質(zhì)代謝的核心轉(zhuǎn)錄因子,可誘導(dǎo)一系列與脂肪酸和甘油三酸酯合成有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄[34],即通過其下游基因(FASN、ACC、ACLY、SCD等)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來控制脂質(zhì)的合成。由于葡萄糖和脂質(zhì)代謝密切相關(guān),葡萄糖中60%的碳用于脂肪酸合成,因此,脂質(zhì)代謝在調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和糖酵解活性中也起著至關(guān)重要的作用。由此可得,轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝影響肝癌細(xì)胞的糖酵解活性和葡萄糖攝取能力,從而調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的活力[35]。

5 轉(zhuǎn)錄因子作為肝癌治療和預(yù)后的生物標(biāo)記物

部分轉(zhuǎn)錄因子在參與肝癌細(xì)胞增殖、凋亡及轉(zhuǎn)移等生物過程的同時(shí),表現(xiàn)出有別于其他疾病的表達(dá)特性,從而可以作為可能的生物標(biāo)記物對(duì)肝癌進(jìn)行診斷和治療。比如,由于癌細(xì)胞經(jīng)常表現(xiàn)為相對(duì)高的核仁活性和較多的核糖體合成[36],所以調(diào)節(jié)核糖體活性的轉(zhuǎn)錄因子TTF1(transcription termination factor,RNA polymerase Ⅰ)被認(rèn)為可能是一種新型的生物標(biāo)志物,是HCC潛在的治療靶點(diǎn)[23]。另外,bHLH-LZ(basic helix-loop-helix leucine-zipper)轉(zhuǎn)錄因子家族成員TFAP4(transcription factor AP-4),已被發(fā)現(xiàn)廣泛參與惡性腫瘤的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、血管生成和其他生物學(xué)調(diào)節(jié)功能[37～38]。研究表明,TFAP4可以通過激活A(yù)kt信號(hào)通路激活下游糖原合成激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)上 Ser9 的磷酸化,降低其活性,從而促進(jìn)EMT[39]。與此同時(shí),肝癌中Akt信號(hào)通路的激活還會(huì)導(dǎo)致核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的激活[40],后者可直接與 MMP-9基因的啟動(dòng)子結(jié)合,導(dǎo)致MMP-9高表達(dá)[41～43],從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解,增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力。因此,TFAP4作為激活A(yù)kt信號(hào)通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,被認(rèn)為是具有預(yù)后價(jià)值的肝癌新型生物標(biāo)記物[44]。

6 轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌的治療過程

由于臨床診斷方法的局限性,大多數(shù)HCC患者在被確診時(shí)已是晚期,無法實(shí)施肝臟移植或切除手術(shù)。同時(shí),由于HCC細(xì)胞對(duì)化療藥物具有高度耐藥性,晚期HCC患者在常規(guī)細(xì)胞毒性化療后往往預(yù)后較差。因此,針對(duì)肝癌建立有效的化學(xué)治療、分子靶向治療方法已成為近年來的研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子可在藥物和相關(guān)酶類的共同影響下,調(diào)節(jié)與肝癌細(xì)胞死亡相關(guān)的靶基因。例如:在藥物阿霉素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞死亡的過程中,若沒有藥物阿霉素處理,轉(zhuǎn)錄因子FOXO3和組蛋白脫乙酰酶SIRT6(sirtuin 6)相互作用,使SIRT6基因過表達(dá)而阻斷FOXO3的核轉(zhuǎn)位,進(jìn)而促進(jìn)FOXO3去乙酰化和泛素化,導(dǎo)致其降解而減少對(duì)靶基因的調(diào)節(jié),最終阻止細(xì)胞死亡;而在阿霉素治療后,SIRT6基因被下調(diào),轉(zhuǎn)錄因子FOXO3易位到細(xì)胞核并與其靶基因p27和Bim結(jié)合,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[45]。

報(bào)道顯示,20%無法進(jìn)行切除術(shù)的肝癌患者對(duì)化療的敏感性較低,無法從化療中獲益[46]。而轉(zhuǎn)錄因子可通過調(diào)節(jié)與耐藥性相關(guān)的基因,調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的耐藥性。多藥耐藥相關(guān)蛋白1(multidrug resistance-associated protein 1,MDR1)作為 ATP依賴性藥物的外排泵,可減少化療藥物(如順鉑、5-氟尿嘧啶和阿霉素)的細(xì)胞內(nèi)積聚,從而限制其抗癌作用[47～48]。因此,阻斷MDR1可能有助于減輕肝癌細(xì)胞的耐藥性。Twist家族bHLH轉(zhuǎn)錄因子1(twist family bHLH transcription factor 1,TWIST)是一種高度保守的堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子,在抗阿霉素的肝母細(xì)胞瘤細(xì)胞(doxorubicin-resistant HepG2,R-HepG2)中,TWIST的低表達(dá)可降低其與MDR1基因啟動(dòng)子的結(jié)合活性,從而下調(diào)MDR1的表達(dá),進(jìn)而使得藥物外流能力減弱,導(dǎo)致R-HepG2細(xì)胞內(nèi)阿霉素水平及其對(duì)化療藥物的敏感性增加,即化療藥物在R-HepG2中的細(xì)胞毒性增強(qiáng);同時(shí),轉(zhuǎn)錄因子TWIST的低表達(dá)也會(huì)導(dǎo)致EMT逆轉(zhuǎn)成間質(zhì)表型上皮樣轉(zhuǎn)化(mesenchymal-epithelial transition,MET),這也會(huì)增強(qiáng)化療藥物在R-HepG2中的細(xì)胞毒性[46]。可見,轉(zhuǎn)錄因子TWIST在化療中起著重要的調(diào)節(jié)作用。此外,轉(zhuǎn)錄因子RUNX3(runt-related transcription factor 3)的表達(dá)下調(diào)會(huì)刺激MRP1、MRP2、MRP3和MRP5基因的表達(dá),從而增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶和順鉑的抗性,導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)[49]。

7 總結(jié)與展望

眾所周知,肝癌是世界上最致命的癌癥之一[50]。目前,肝癌的發(fā)病率仍然較高,且其預(yù)后不良導(dǎo)致死亡率也較高。肝癌的發(fā)生由多個(gè)方面引起,比如病毒感染、過度飲酒等。轉(zhuǎn)錄因子在肝癌發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用,不僅可以調(diào)節(jié)引發(fā)肝癌的生物過程,還可以調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的多種狀態(tài)。除此之外,轉(zhuǎn)錄因子還可以用作肝癌診斷和預(yù)后的生物標(biāo)記物。表1整理了肝癌發(fā)生發(fā)展過程中較為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因和功能作用。

有些轉(zhuǎn)錄因子家族在肝癌中起著多重功能和作用,比如:HIF轉(zhuǎn)錄因子家族可在肝癌細(xì)胞的凋亡和轉(zhuǎn)移兩方面起調(diào)節(jié)作用[29,51];FOX家族中的轉(zhuǎn)錄因子,不僅可以調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的凋亡和活力,還可以作為肝癌的生物標(biāo)記物[31,51～52]。另外,有些轉(zhuǎn)錄因子家族中的不同成員可調(diào)節(jié)肝癌的同一生物過程,比如:FOX轉(zhuǎn)錄因子超家族中的FOXC2和FOXP4都可以在肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中起調(diào)節(jié)作用,其高表達(dá)都會(huì)增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[53]。

本文僅就轉(zhuǎn)錄因子對(duì)肝癌部分生物過程的調(diào)節(jié)作用、轉(zhuǎn)錄因子在肝癌治療過程及治療與預(yù)后的生物標(biāo)記物方面進(jìn)行簡單概述,但轉(zhuǎn)錄因子在肝癌中的作用絕不僅局限于此。隨著生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)一步開展與深入,轉(zhuǎn)錄因子在肝癌中更多的調(diào)節(jié)功能有待研究和發(fā)現(xiàn)。

在轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌的生物過程中,文中僅對(duì)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)肝癌發(fā)生的相關(guān)病毒感染過程進(jìn)行了描述,但轉(zhuǎn)錄因子還可以調(diào)節(jié)其他引發(fā)肝癌的生物過程,我們也可以從轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)紊亂引發(fā)肝癌的生物過程的角度來預(yù)防肝癌的發(fā)生。此外,基于轉(zhuǎn)錄因子在肝癌細(xì)胞狀態(tài)方面的功能作用,我們也可以從轉(zhuǎn)錄因子角度開發(fā)相關(guān)的治療方案,緩解肝癌的進(jìn)展。總而言之,研究轉(zhuǎn)錄因子在肝癌中的分子機(jī)制,可以為肝癌的預(yù)防以及治療提供新的方向,創(chuàng)造更多的可能。

雖然現(xiàn)階段我們已經(jīng)可以將轉(zhuǎn)錄因子作為生物標(biāo)記物來診斷肝癌,但仍無法有效準(zhǔn)確地診斷出早期肝癌,期望未來可以通過對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)可以對(duì)肝癌進(jìn)行早期診斷的生物標(biāo)記物,從而提高肝癌的治愈率。此外,由于肝癌預(yù)后太差,其高死亡率仍然是當(dāng)今的難題,轉(zhuǎn)錄因子在肝癌的治療及預(yù)后方面的研究也是未來的一大挑戰(zhàn)。