納米藥物藥動(dòng)學(xué)研究方法進(jìn)展*

陳永麗，蘇璐，魏燕琴，ZHANG Xu，崔淑芬*

納米藥物藥動(dòng)學(xué)研究方法進(jìn)展*

陳永麗1,2，蘇璐1，魏燕琴1，ZHANG Xu3，崔淑芬1*

（1. 深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院 食品藥品學(xué)院，廣東 深圳 518055；2. 南方科技大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程系，廣東 深圳 518055；3. Department of Chemistry, Cape Breton University, 1250 Grand Lake Road Sydney, Nova Scotia, B1P 6L2, Canada）

基于納米技術(shù)的納米藥物開(kāi)發(fā)是全球?qū)W術(shù)界和工業(yè)界的一個(gè)熱點(diǎn)研究領(lǐng)域．然而，納米藥物安全風(fēng)險(xiǎn)（毒性）方面的監(jiān)管政策尚未得到很好的確立．主要挑戰(zhàn)是缺乏有效的分析方法來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估納米藥物在復(fù)雜生物系統(tǒng)中各形態(tài)（游離態(tài)，結(jié)合或包裹態(tài)）的濃度．目前納米藥物藥動(dòng)學(xué)的研究思路，基本還是采用經(jīng)典藥物的研究方法測(cè)定血液中藥物的總濃度．納米藥物藥動(dòng)學(xué)研究方法的瓶頸是生物樣品的前處理技術(shù)，大部分研究采用有機(jī)溶劑萃取、沉淀蛋白或固相萃取技術(shù)等進(jìn)行樣品前處理后只能測(cè)定血藥總濃度．近年來(lái)發(fā)展的平衡透析法、超濾離心法、超速離心法和凝膠過(guò)濾法等能夠測(cè)定游離藥物濃度，但只能用于體外分析．固相微萃?。⊿PME）和微透析（MD）技術(shù)可以在線取樣測(cè)定游離濃度，但還需要進(jìn)一步發(fā)展合適的探針和相應(yīng)的校正定量方法．本文對(duì)現(xiàn)有納米藥物藥動(dòng)學(xué)研究方法進(jìn)展進(jìn)行了評(píng)述，并對(duì)新的研究方向進(jìn)行了展望．

納米藥物；藥動(dòng)學(xué)；形態(tài)分析；固相微萃取

具有新性質(zhì)和新功能的各種納米材料的發(fā)明和發(fā)展給傳統(tǒng)的藥物學(xué)帶來(lái)了新的機(jī)遇．納米藥物（Nanomedicines）通常指運(yùn)用納米技術(shù)、特別是納米化制備技術(shù)（包括藥物的直接納米化和納米載藥系統(tǒng)）研究開(kāi)發(fā)的一類新的藥物制劑[1]．納米藥物是納米技術(shù)與藥劑學(xué)相結(jié)合形成的新學(xué)科，是當(dāng)前制藥工業(yè)快速發(fā)展的新方向．據(jù)國(guó)際著名機(jī)構(gòu)Business Wire的研究，這一領(lǐng)域是全球資本匯聚的熱點(diǎn)，全球納米醫(yī)藥市場(chǎng)在2016年達(dá)到1119.12億美元，預(yù)計(jì)到2023年將達(dá)到2610.63億美元，目前正以12.6%的年增長(zhǎng)率遞增[1]．

與傳統(tǒng)藥物以游離分子態(tài)吸收相比，納米藥物主要以納米聚集態(tài)形式吸收，同時(shí)兼有分子態(tài)吸收，從而具有不同的體內(nèi)過(guò)程，并產(chǎn)生特殊的生物學(xué)活性（如更高的生物利用度、更好的溶解性、靶向性及緩控釋等效應(yīng)）[1-6]．這一特殊過(guò)程及由此產(chǎn)生的特殊生物活性正沖擊著傳統(tǒng)藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)及藥物分析學(xué)的基本理論和實(shí)踐，具有巨大潛力和研究發(fā)展空間．本文對(duì)近年來(lái)納米藥物藥動(dòng)學(xué)的研究方法進(jìn)展進(jìn)行綜述．

1 納米藥物的藥動(dòng)學(xué)研究思路和方法的局限性

納米藥物通常可改變藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)模式（吸收、分布、代謝、排泄），并改變生物利用度和靶向性，但由于其特殊的理化性質(zhì)，能和體內(nèi)多靶點(diǎn)相互作用，甚至穿越血腦屏障，且其不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，能干擾正常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能對(duì)人類健康及環(huán)境造成損害．為避免納米技術(shù)研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)發(fā)安全有效的納米藥物，需要評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性和可控性，形成準(zhǔn)確的、系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估方法體系[1-7]．同時(shí)，這也是藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)界面臨的重大項(xiàng)目，當(dāng)納米藥品作為新藥報(bào)批上市之前，需要提供人體藥動(dòng)學(xué)及生物利用度數(shù)據(jù)、臨床藥理學(xué)、臨床效果及安全性試驗(yàn)的信息[3]．

目前納米藥物的藥動(dòng)學(xué)研究思路，占主體部分的研究一般都是沿用傳統(tǒng)的藥物動(dòng)力學(xué)研究模式，通過(guò)測(cè)定包括血液、組織等生物樣品中的藥物總濃度（包括游離藥物、結(jié)合或包裹藥物）來(lái)研究納米藥物濃度隨時(shí)間的變化趨勢(shì)，研究方法方面缺乏用于生物樣品中不同形態(tài)（分子態(tài)和聚集態(tài)）藥物濃度區(qū)別測(cè)定的方法[7-10]，無(wú)法得到納米藥物與臨床效應(yīng)之間的準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)關(guān)系；國(guó)際上一些學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到納米藥物形態(tài)分析的重要性并開(kāi)展了一些探索性工作[11-13]，證明了分別測(cè)定不同形式的藥物濃度有助于更好地闡述納米藥物的藥動(dòng)學(xué)并為納米藥物的藥效學(xué)和毒理學(xué)評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)．但目前還沒(méi)有成熟的方法對(duì)體內(nèi)納米藥物的分子游離態(tài)和結(jié)合態(tài)藥動(dòng)學(xué)分別進(jìn)行研究，需要進(jìn)一步發(fā)展納米藥物藥動(dòng)學(xué)的研究方法和手段．

藥品的審批和管理方面，美國(guó)和歐盟的藥品審批管理機(jī)構(gòu)和納米藥物研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到納米藥物生物分析必須起碼能夠區(qū)分游離和包裹濃度（free concentration Vs conjugate concentration）[3]．解決這些難題的瓶頸問(wèn)題就是納米藥物生物分析方法的滯后，這些問(wèn)題不僅影響對(duì)納米藥物體內(nèi)行為的認(rèn)識(shí)，也嚴(yán)重影響納米藥物的研發(fā)和進(jìn)入市場(chǎng)．

2 納米藥物藥動(dòng)學(xué)研究主要方法分析

納米藥物生物樣本形態(tài)分析的瓶頸問(wèn)題是樣品制備技術(shù)．納米藥物藥動(dòng)學(xué)分析最常用的樣品制備技術(shù)，如有機(jī)溶劑萃取、沉淀蛋白或固相萃取技術(shù)等[7-10,14-16]，只能測(cè)定總濃度，不能區(qū)分游離濃度和結(jié)合（包裹）濃度．而游離藥物濃度測(cè)定方法，現(xiàn)有主要的樣品處理方法包括平衡透析法、超濾離心法、超速離心法和凝膠過(guò)濾法，但這些方法都有一定的缺點(diǎn)[17,18]，并且都需要離體操作，無(wú)法滿足納米藥物活體內(nèi)實(shí)時(shí)游離濃度監(jiān)測(cè)的需要．

微透析（microdialysis，MD）技術(shù)可以活體、連續(xù)取樣而且沒(méi)有體液損失，可實(shí)時(shí)、在線檢測(cè)游離態(tài)藥物在機(jī)體的動(dòng)態(tài)變化，近年來(lái)在納米藥物藥動(dòng)學(xué)的游離態(tài)活體在線分析方面得到了廣泛的應(yīng)用[19-22]．但MD技術(shù)不適合分析疏水性較強(qiáng)的藥物，而且因?yàn)閷?duì)分析物幾乎無(wú)富集濃縮效應(yīng)而靈敏度低，此外該技術(shù)對(duì)裝置有特殊要求，實(shí)驗(yàn)難度較大（需要較高難度的手術(shù)），探針直徑過(guò)大以及體外回收率測(cè)定方法等問(wèn)題，在一定程度上制約了其更廣泛的應(yīng)用[19-22]．

固相微萃?。⊿olid Phase Microextraction，SPME）是操作最簡(jiǎn)單且可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)在線采樣、富集等功能的綠色樣品前處理方法[23]．SPME通過(guò)吸附原理富集復(fù)雜樣品中的游離分析物，在通過(guò)游離濃度的測(cè)定來(lái)評(píng)估藥物和有機(jī)污染物的蛋白結(jié)合率、生物利用度及多相分配平衡等方面有廣泛的應(yīng)用[23-26]．近年來(lái)，用于活體采樣的固相微萃取技術(shù)在藥學(xué)、環(huán)境科學(xué)和代謝組學(xué)研究中取得了巨大的進(jìn)展[24-28]．與溶劑萃取和固相萃取所不同的是，SPME是一種非完全萃取技術(shù)，樣品中的分析物只有部分被萃取出來(lái)進(jìn)行分析，因而定量校正技術(shù)對(duì)于SPME的應(yīng)用及裝置的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用．

3 具有發(fā)展前景的新技術(shù)展望

固相微萃取（SPME）是一種集采樣、萃取、濃縮、進(jìn)樣于一體，簡(jiǎn)單方便、省時(shí)省力、不需溶劑的新型綠色環(huán)保樣品前處理技術(shù)．SPME技術(shù)在環(huán)境、食品、藥物分析和法醫(yī)鑒定等方面得到了廣泛的應(yīng)用[25]．根據(jù)不同的校正原理，SPME分為平衡采樣法和預(yù)平衡采樣法[29]．平衡采樣法耗時(shí)較長(zhǎng)并且所得濃度是時(shí)間平均濃度，例如SPME平衡采樣法測(cè)定納米藥物紫杉醇的游離濃度需要平衡24 h，而其納米藥物載體脂質(zhì)體只能穩(wěn)定4 h，因其較低的時(shí)間分辨力導(dǎo)致無(wú)法完成納米藥物的準(zhǔn)確游離濃度分析[30]．Zhang Xu等最早在國(guó)際上采用預(yù)平衡時(shí)間分辨固相微萃取（Time-Resolved SPME，TR-SPME）獲得活體魚(yú)類中藥物的動(dòng)態(tài)（實(shí)時(shí)）游離濃度，更能代表分析物在采樣時(shí)的生物效應(yīng)濃度[31]．TR-SPME在生物樣本活體形態(tài)分析方面具有很大潛力，目前研究只是初步探索，校正方法等還需要完善，在納米藥物生物樣本體系應(yīng)用更是空白．

TR-SPME需要完善的基質(zhì)效應(yīng)評(píng)估及相應(yīng)的校正方法．前人研究表明，復(fù)雜生物樣品、環(huán)境樣品中的基質(zhì)（Matrix effect）會(huì)對(duì)分析物在被SPME探針吸附過(guò)程中傳質(zhì)動(dòng)力學(xué)有很大的影響，進(jìn)而影響SPME非平衡動(dòng)力學(xué)校正的準(zhǔn)確定量，此問(wèn)題已引起了研究者們的廣泛注意[29-32]．但目前已經(jīng)發(fā)表的所有涉及納米顆粒復(fù)雜體系里用SPME進(jìn)行藥物分析的研究都沒(méi)有解決這個(gè)準(zhǔn)確定量的問(wèn)題[25]．盡管以往的研究認(rèn)識(shí)到影響分析物傳質(zhì)動(dòng)力學(xué)的因素與基質(zhì)與分析物的結(jié)合系數(shù)及分析物在基質(zhì)中的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，但是目前既沒(méi)有發(fā)展出準(zhǔn)確描述這個(gè)動(dòng)力學(xué)方面的基質(zhì)效應(yīng)的理論模型，也沒(méi)有找到準(zhǔn)確快速測(cè)定分析物與基質(zhì)的結(jié)合動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)參數(shù)的技術(shù)方法．

TR-SPME用于納米藥物研究，還有一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是在萃取樣品中分子藥物時(shí)，如何避免把納米藥物載體同時(shí)吸附到吸附相表面或者內(nèi)部．前人嘗試使用透析膜保護(hù)SPME吸附相的方法[30]，但是這樣的設(shè)計(jì)極大限制了藥物分子的擴(kuò)散速率，使得萃取過(guò)程冗長(zhǎng)，無(wú)法對(duì)在生物樣品中易于降解的藥物分子進(jìn)行準(zhǔn)確分析其代謝動(dòng)力學(xué)．有前途的途徑可能是通過(guò)采用具有選擇性的萃取涂層來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題．以前研究表明聚乙二醇（PEG）可以顯著地增強(qiáng)SPME采樣探針的生物相容性，減少對(duì)血漿蛋白的吸附，而且可以做到快速萃取，以提高方法的時(shí)間分辨力（即分析方法準(zhǔn)確定量藥物分析物瞬時(shí)濃度，區(qū)分正在發(fā)生快速代謝分解的藥物分子在相鄰的時(shí)間點(diǎn)上不同濃度的能力），該技術(shù)參數(shù)對(duì)于準(zhǔn)確追蹤快速降解的藥物分子的代謝動(dòng)力學(xué)極為必要[33]．但是直到目前為止，還沒(méi)有PEG探針的系統(tǒng)性研究（例如不同分子量的PEG以及PEG分子與SPME探針的不同的偶聯(lián)方法會(huì)如何影響不同藥物分子的吸附動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)及選擇性等），目前也沒(méi)有任何將PEG功能化的SPME探針用于納米藥物生物分析的研究[25]．

4 結(jié) 語(yǔ)

納米藥物通?？筛淖兯幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)模式（吸收、分布、代謝、排泄），并改變生物利用度和靶向性，但由于其特殊的理化性質(zhì)，能和體內(nèi)多靶點(diǎn)相互作用，甚至穿越血腦屏障，且其不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，能干擾正常細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能對(duì)人類健康及環(huán)境造成損害．為避免納米技術(shù)研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，開(kāi)發(fā)安全有效的納米藥物，需要評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性和可控性，形成準(zhǔn)確的、系統(tǒng)的、標(biāo)準(zhǔn)化的的評(píng)估方法體系．發(fā)展具有高度時(shí)間分辨力和高度生物相容性的SPME新技術(shù)，研究納米藥物藥動(dòng)學(xué)、生物利用度和安全性，對(duì)于迅猛發(fā)展的納米藥物科研和工業(yè)具有重要性和緊迫性．

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Research Advances in Analytical Methods of Nanomedicines Pharmacokinetics

CHEN Yongli1,2, SU Lu1, WEI Yanqin1, ZHANG Xu3, CUI Shufen1

（）

Development of nanomaterials-based drug delivery systems (NDDS or nanomedicines) represents a booming area of research on both academic and industrial sides globally. However, the regulatory policies for nanomedicines in terms of their safety risks (toxicity) have not been well-established yet. The main challenge is the lack of efficient analytical methodologies to accurately assess the concentrations of nanomedicines in various forms (free, bound or encapsulated) in complicated biological systems. At present, the research ideas of pharmacokinetics of nanomedicines are mainly to determine the total concentration of nanomedicines in blood as usual. The bottleneck of the pharmacokinetic study of nanomedicines is the pretreatment method of biological samples. Most studies use organic solvent extraction, precipitated protein or solid phase extraction technology as pretreatment method to determine the total concentration of nanomedicines in blood samples. Such pretreatment methods as equilibrium dialysis, ultrafiltration centrifugation, ultracentrifugation and gel filtration, etc. developed in recent years can determine the concentration of free medicines, but can only be used for in vitro analysis. Solid phase micro-extraction (SPME) and microdialysis (MD) techniques can be used for on-line sampling and determination of free concentration, but appropriate probes and corresponding calibration methods need to be further developed. In this paper, the present methods of pharmacokinetics of nanomedicines are reviewed and the new research directions are prospected.

nanomedicines; pharmacokinetics; speciation analysis; solid phase microextraction

R285

B

1672-0318（2021）05-0048-05

10.13899/j.cnki.szptxb.2021.05.009

2020-12-21

深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目（(GJHZ20180928161212140)）和深圳職業(yè)技術(shù)學(xué)院2019年第二批創(chuàng)客項(xiàng)目（SZPT20190210）資助．

陳永麗，女，廣東人，博士，副研究員，研究方向：基于納米技術(shù)的腫瘤診斷．

崔淑芬，女，遼寧人，博士，教授，研究方向：樣品前處理及分析新方法．

（責(zé)任編輯：王璐）