事件相關(guān)電位診斷動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后認知功能障礙的研究

閆婧，李朝霞，劉麗娟，2，張磊，潘華，趙性泉

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最主要的病因[1-2]。SAH后有50%的患者可能存在認知功能障礙，早期診斷及治療認知功能障礙具有重要的臨床意義[1]。認知障礙的評估方式有神經(jīng)心理量表及神經(jīng)電生理兩種方式。雖然神經(jīng)心理量表能夠提供有價值的認知功能信息，但是其檢查時間長，有研究發(fā)現(xiàn)接近1/3的aSAH患者因臨床狀態(tài)差不能完成神經(jīng)心理評估，進而低估了aSAH后認知障礙的發(fā)生率[3]。事件相關(guān)電位是一種特殊的腦誘發(fā)電位，利用多個或多樣的刺激引起腦部電位變化，可反映認知過程中大腦的電生理變化[4]。研究發(fā)現(xiàn)，事件相關(guān)電位包含了多種成分，其中N200及P300與人的知覺及認知過程有關(guān)[5]。越來越多的學(xué)者認為，事件相關(guān)電位能夠反映認知功能障礙[6-9]，但其在aSAH人群中的應(yīng)用價值研究較少。本研究旨在應(yīng)用MMSE、MoCA量表及事件相關(guān)電位評估aSAH患者早期認知功能情況，觀察事件相關(guān)電位在評估aSAH患者早期認知功能障礙中的臨床價值。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2013年10月- 2014年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心腦血管病病區(qū)住院治療，明確診斷為aSAH的患者。同時納入年齡和受教育程度相匹配的健康志愿者作為對照組。

aSAH組入組標準：①年齡18～70歲；②頭顱CT檢查證實為SAH；③DSA或CTA檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)責(zé)任動脈瘤；④首次發(fā)生SAH，發(fā)病在72 h內(nèi)；⑤接受檢查時病情穩(wěn)定，能完成神經(jīng)心理量表及事件相關(guān)電位檢查。

正常對照組入組標準：①年齡18～70歲；②既往體健；③受教育水平、性別與aSAH組匹配。

排除標準：①年齡＜18歲或者＞70歲；②存在其他可能導(dǎo)致認知障礙的疾病，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、腫瘤、感染、代謝性疾病、腦積水、葉酸和（或）維生素B12缺乏、甲狀腺功能低下等；③有精神分裂癥、嚴重焦慮、抑郁癥等精神疾病史；④有聽力障礙、失語等影響認知評測的疾病；⑤病情危重及癡呆，無法配合完成神經(jīng)心理量表及事件相關(guān)電位檢查；⑥有癲癇病史，服用抗癲癇藥物；⑦有卒中病史。

本研究經(jīng)天壇醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或家屬及對照組志愿者同意參與研究并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者人口學(xué)資料（性別、年齡、受教育程度），發(fā)病后的臨床資料，包括動脈瘤位置、出血是否破入腦室、入院時Hunt-Hess分級和Fisher分級、治療方式及住院期間的并發(fā)癥（血管痙攣、再出血、腦積水、腦梗死）。

1.2.2 認知障礙評估 aSAH患者在發(fā)病14±3 d，對照組在入組后，由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師采用統(tǒng)一調(diào)查表和標準化調(diào)查用語進行MMSE及MoCA量表評定。認知障礙的診斷標準為：符合MMSE或MoCA認知障礙診斷標準中的任何一項或兩項，即MMSE≤24分和（或）MoCA＜26分[10]。為消除文化程度影響，對于文化程度≤12年的患者，在MoCA總分上加1分。

1.2.3 事件相關(guān)電位檢查 aSAH患者在發(fā)病14±3 d，對照組在入組后進行腦電圖檢查。腦電圖活動的記錄：使用Agcl電極接在額中線（frontal midline，F(xiàn)z）、中央中線（central midline，Cz）、頂中線（parietal midline，Pz）（位置根據(jù)國際腦電圖10/20系統(tǒng)），參考電極放在左耳位置，右手接地線。頭皮電極接觸電阻在5 Ω以下。每位受試者檢測2次以確保波形成分是可以重復(fù)的。事件相關(guān)電位成分的波峰測量：如果波形比較平滑，那么以最大的波幅點為峰點；如果前導(dǎo)和尾隨的斜坡波形延伸，那么交集點為峰點。為了減少電阻，本研究使用了特殊類型的電極膏（Elefix Nihon-Kohden，EEG paste Z-401 CE）。

事件相關(guān)電位通過一項簡單的辨別任務(wù)“新異刺激（oddball范例）”來誘發(fā)[11]，使用兩種不同的鈴聲，刺激間隔為幾秒鐘，目標刺激較非目標刺激或標準刺激出現(xiàn)頻率少。雙耳的鈴聲為70 dB聲壓級，鈴聲有10 ms的升或降及100 ms的平臺期。聽覺刺激隨機出現(xiàn)，目標刺激的音調(diào)設(shè)置在2000 Hz，出現(xiàn)頻率20%；非目標刺激（標準刺激）的音調(diào)設(shè)置在1000 Hz，出現(xiàn)頻率80%。受試者需要分辨這兩種音調(diào)，并只對目標刺激（默數(shù)計數(shù)）做出反應(yīng)。檢查者指導(dǎo)受試者分辨這兩種音調(diào)，并且囑受試者默數(shù)目標刺激。聽覺事件相關(guān)電位通過Neuropack4儀（Nihon-Kohden，Tokyo）來誘發(fā)。信息獲得后通過機器存儲、分析及平均化。記錄目標刺激N200和P300的潛伏期和波幅。

1.2.4 數(shù)據(jù)比較和分析 比較對照組、aSAH認知障礙組和aSAH無認知障礙組3組的人口學(xué)信息，F(xiàn)z、Cz、Pz區(qū)N200及P300的潛伏期差異。分析N200和P300診斷aSAH后早期認知障礙的敏感性和特異性。另外，通過單因素和多因素分析，分析aSAH患者發(fā)生早期認知障礙的獨立危險因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量符合正態(tài)分布，采用表示，分類變量用頻數(shù)（%）表示。三組間連續(xù)變量的比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，三組間分類變量的比較采用卡方檢驗。aSAH認知障礙危險因素分析中，兩組間連續(xù)變量的比較采用t檢驗，分類變量的比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；多因素分析采用邏輯回歸，以認知障礙為因變量，單因素分析中P＜0.05的因素納入模型，計算各變量的OR值和95%CI值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入組62例aSAH患者，平均年齡51.87±9.54歲，所有患者在發(fā)病后11～17 d內(nèi)完成神經(jīng)心理學(xué)量表及事件相關(guān)電位檢查。其中出現(xiàn)認知功能障礙的患者45例（72.6%），無認知障礙者17例（27.4%）。另外入組正常對照者30例，其中2例入組者MoCA＜26分（6.7%），但MMSE正常。

2.2 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者與正常對照人群的事件相關(guān)電位差異 正常對照組、aSAH無認知障礙組和aSAH認知障礙組三組間性別分布、年齡和受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；三組間MMSE和MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義；事件相關(guān)電位檢查差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。組間兩兩比較顯示，aSAH無認知障礙組和aSAH認知障礙組Cz、Pz和Fz的P300潛伏期均長于正常對照組，Cz和Pz的N200潛伏期長于正常對照組，aSAH認知障礙組Fz的N200潛伏期長于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；aSAH無認知障礙組和正常對照組Fz的N200潛伏期差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與aSAH無認知障礙組相比，aSAH認知障礙組Cz、Pz和Fz的P300及N200潛伏期均延長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 事件相關(guān)電位對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者早期認知障礙的診斷價值 在aSAH患者中，事件相關(guān)電位N200潛伏期分界值為257.0～261.0 ms時，診斷認知障礙的敏感度為67.1%～79.4%，特異度為74.2%～81.5%；事件相關(guān)電位P 3 0 0 潛伏期分界值為347.0～349.5 ms時，診斷認知障礙的敏感度為88.1%～94.0%，特異度為78.9%～82.1%（表2）。

2.4 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血認知障礙危險因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，aSAH認知障礙組患者受教育年限更低，Hunt-Hess和Fisher分級更高，動脈瘤夾閉術(shù)治療比例更高，血管痙攣發(fā)生率更高（表3）。多因素分析結(jié)果顯示，低受教育年限（OR 1.19，95%CI 1.02～2.15，P=0.037）及Hunt-Hess分級3級（OR 1.65，95%CI 1.05～1.92，P=0.013）是aSAH患者早期認知障礙的獨立危險因素。

表1 正常對照組與aSAH組事件相關(guān)電位差異比較

表2 事件相關(guān)電位診斷認知障礙的價值

3 討論

認知功能障礙普遍存在于aSAH患者中，既往研究認為，aSAH出血量大、繼發(fā)顱內(nèi)血管痙攣以及遲發(fā)型腦缺血與認知功能障礙的發(fā)生關(guān)系密切[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，受教育年限低，發(fā)病時Hunt-Hess和Fisher分級高，選擇開顱動脈瘤夾閉手術(shù)治療以及繼發(fā)血管痙攣的患者更容易出現(xiàn)認知功能障礙，與以往的研究結(jié)果相符[12]。

事件相關(guān)電位作為一種特殊的誘發(fā)電位，通過疊加頭顱表面的皮層電位來反映認知過程中大腦神經(jīng)電生理的變化[13]。即使在配合度較差、有輕度意識障礙或病情較重的患者中也同樣適用。近年來，越來越多的研究應(yīng)用事件相關(guān)電位來診斷早期的認知功能障礙。Papaliagkas等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在輕度認知功能障礙患者中，事件相關(guān)電位P300及N200潛伏期延長是認知功能障礙最早和最明顯的標志。

本研究通過神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)，aSAH患者事件相關(guān)電位主要波（P300與N200）的潛伏期與健康者相比有不同程度的延長，這與既往的研為74.2%～81.5%；事件相關(guān)電位P300潛伏期分界值為347.0～349.5 ms時，診斷認知障礙的敏感度為88.1%～94.0%，特異度為78.9%～82.1%，診斷認知障礙的敏感度及特異度均較高。本研究結(jié)果提示，應(yīng)用事件相關(guān)電位主要波（P300和N200）的潛伏期延長作為aSAH患者早期認知功能障礙的診斷標準，具有良好的敏感性和特異性。

表3 aSAH認知障礙組和無認知障礙組患者影響因素分析

本研究為單中心研究，樣本量較小，可能造成結(jié)果的偏倚；另外，本研究未對患者進行長期隨訪，因此無法判斷aSAH患者早期的認知功能障礙是一過性的表現(xiàn)，還是最終會發(fā)展為臨床確診的認知功能障礙，也沒有進一步對后期事件相關(guān)電位診斷認知障礙的價值進行評估。因此，有待大樣本量、更長期隨訪的臨床研究去完善及論證有關(guān)結(jié)論。究結(jié)果是一致的[15-17]。同時，研究結(jié)果表明即使在臨床未能診斷認知障礙的患者中，也發(fā)現(xiàn)了事件相關(guān)電位主要波（P300和N200）的潛伏期有顯著延長，提示此類患者早于臨床診斷前可能就已經(jīng)出現(xiàn)了認知障礙。因此，早期應(yīng)用事件相關(guān)電位主要波（P300和N200）發(fā)現(xiàn)潛在的認知障礙患者，可能有助于臨床早期識別此類患者并給予積極的干預(yù)和治療。

本研究還對事件相關(guān)電位主要波（P300和N200）的潛伏期延長診斷認知障礙的敏感度和特異度進行了分析，結(jié)果顯示，事件相關(guān)電位N200潛伏期分界值為257.0～261.0 ms時，診斷認知障礙的敏感度為67.1%～79.4%，特異度

【點睛】本研究通過對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進行神經(jīng)電生理檢查，發(fā)現(xiàn)事件相關(guān)電位主要波N200和P300判斷此類患者發(fā)病14 d左右認知障礙的敏感性和特異性均較好。