缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病人抗血栓藥物依從性影響因素與預(yù)后的研究

趙麗瑩，鄧麗芬，曾 濤，梁家邱

腦卒中是中國(guó)第1位的死亡原因，在每年所有死亡病例中占1/5(大約160萬(wàn)例)。此外，據(jù)估計(jì)中國(guó)現(xiàn)有腦卒中幸存者750萬(wàn)例左右，每年新發(fā)腦卒中病人約250萬(wàn)例[1]。我國(guó)腦卒中亞型中近70%的病人為缺血性腦卒中[2]。最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)缺血性腦卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%[3]。中外指南均指出，有效的二級(jí)預(yù)防是減少?gòu)?fù)發(fā)和死亡的重要手段[4-5]。缺血性腦卒中的病人二級(jí)預(yù)防用藥原則上都應(yīng)該規(guī)律服用抗血小板或抗凝藥物。中國(guó)缺血性腦卒中登記研究顯示,初次腦卒中的12個(gè)月內(nèi)堅(jiān)持服用抗血小板藥物可明顯降低再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[6]。但是病人是否具有良好的藥物依從性是關(guān)鍵。本研究通過(guò)調(diào)查缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人出院后12個(gè)月內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)應(yīng)用抗血栓藥物依從性以及復(fù)發(fā)情況，分析影響藥物依從性的主要因素以及抗血栓藥物依從性與復(fù)發(fā)的關(guān)系，探討有效的干預(yù)措施，為進(jìn)一步深入研究提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年10月—2016年10月我院神經(jīng)內(nèi)科出院診斷為急性腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作的病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均經(jīng)顱腦CT和(或)核磁共振成像(MRI)檢查證實(shí)；③病人及家屬均知情同意，自愿參加研究，且病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤、腦外傷、血液系統(tǒng)疾病等引起的腦卒中及其他非缺血性腦卒中的病人；②有心、肝、肺、腎衰竭，血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病的病人；③隨訪期間各種原因失訪或死亡的病人；④存在阿司匹林、氯吡格雷或華法林用藥禁忌證的病人。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息登記 病人出院后建立隨訪登記本，記錄病人性別、年齡、有無(wú)吸煙、文化程度、居住地、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、住院期間是否植入顱內(nèi)外血管支架、卒中亞型、出院時(shí)服用的抗血栓藥物、是否合并心臟疾病、高血壓、糖尿病。由責(zé)任護(hù)士定期進(jìn)行電話隨訪。本研究抗血栓藥物為阿司匹林、氯吡格雷、雙聯(lián)(阿司匹林+氯吡格雷)以及華法林，不包括雙嘧達(dá)莫和噻氯匹定。

1.2.2 隨訪時(shí)間 病人出院后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月各隨訪1次。

1.2.3 隨訪內(nèi)容 ①病人病情，有無(wú)復(fù)發(fā)；②病人目前服用抗血栓藥物種類，有無(wú)停藥或換藥，若有則進(jìn)一步詢問(wèn)原因；③有無(wú)復(fù)診。對(duì)病情較重、存在語(yǔ)言障礙的病人對(duì)其主要照顧者進(jìn)行隨訪。

1.2.4 依從性界定 用藥依從性判斷使用Morisky等[8]推薦的8條目Morisky服藥依從性量表(Morisky Medication Adherence Scale-8,MMAS-8)。內(nèi)容包括：①您是否有時(shí)會(huì)忘記服藥？②在最近2周您是否有哪天忘了服藥？③服藥期間您覺(jué)得病情加重或出現(xiàn)其他癥狀時(shí)，您是否曾經(jīng)未告知醫(yī)生就自行減藥或停藥？ ④當(dāng)您旅行或長(zhǎng)時(shí)間出門(mén)時(shí)是否忘記過(guò)攜帶藥物？⑤您昨天吃藥了嗎？⑥當(dāng)覺(jué)得您的病情已經(jīng)得到控制時(shí)，您是否自行停止過(guò)服藥？⑦每天吃藥對(duì)一些人來(lái)說(shuō)很不方便,您是否覺(jué)得堅(jiān)持終身服藥計(jì)劃有困難？⑧您多久會(huì)有1次忘記服用藥物？問(wèn)題①～⑦回答“否”分別計(jì)1分，回答“是”不計(jì)分；問(wèn)題⑤為反向計(jì)分；問(wèn)題⑧答案有5個(gè)等級(jí)，按從不、偶爾、有時(shí)、經(jīng)常、一直分別計(jì)1.00分、0.75分、0.50分、0.25分和0.00分，≥8分為依從性高，<8分為依從性差。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用例(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共納入377例病人，18例被排除，28例病人在隨訪期間因各種原因失訪，未完成12個(gè)月的隨訪，最終331例完成了12個(gè)月的隨訪研究，其中非心源性栓塞腦梗死272例，心源性栓塞腦梗死27例，短暫性腦缺血發(fā)作32例。病例入選流程見(jiàn)圖1。

圖1 缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人入選流程圖

2.2 抗血栓藥物服藥依從性影響因素 331例病人中出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物服藥依從性好者246例(74.3%)，依從差者85例(25.7%)。研究分析顯示，吸煙、文化程度、居住地、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、腦卒中亞型、是否合并心臟疾病、高血壓、糖尿病以及有無(wú)復(fù)診是影響抗血栓藥物服藥依從性的相關(guān)因素(P<0.05)。但性別、年齡、住院期間是否植入顱內(nèi)外血管支架、出院時(shí)服用的抗血栓藥物種類對(duì)服藥依從性均無(wú)影響(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 出院后12個(gè)月時(shí)病人抗血栓藥物服藥依從性影響因素分析 單位：例(%)

(續(xù)表)

2.3 抗血栓藥物服藥依從性及服藥持續(xù)性 服藥依從性比較，出院1個(gè)月的病人服用阿司匹林的依從性明顯高于出院后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月(P<0.05)，隨著時(shí)間的推移，病人服用阿司匹林的依從性逐漸下降(P<0.05)。服用氯吡格雷、雙聯(lián)和華法林的病人出院后各隨訪點(diǎn)服藥依從性差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。服藥持續(xù)性比較，病人出院后12個(gè)月內(nèi)服用的4種抗血栓藥物的持續(xù)性比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.819，P=0.008)。其中阿司匹林的服藥持續(xù)性高于氯吡格雷和雙聯(lián)的服藥持續(xù)性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.273，P=0.012；χ2=8.652，P=0.003)。見(jiàn)表3。

表2 出院后抗血栓藥物服藥依從性比較 單位：例(%)

表3 病人出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物服藥持續(xù)性比較 單位：例(%)

2.4 抗血栓藥物服藥依從性差的原因分析 對(duì)抗血栓藥物服藥依從性差的病人，在出院后12個(gè)月的電話隨訪中進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，允許病人選擇多個(gè)停藥原因，調(diào)查結(jié)果顯示，不了解服藥療程是依從性差的主要原因。見(jiàn)表4。

表4 出院后12個(gè)月時(shí)抗血栓藥物治療依從性差的原因(n=85)

2.5 隨訪期間病人抗血栓藥物使用依從性與復(fù)發(fā)的關(guān)系比較 依從性好組和依從性差組病人出院后1個(gè)月、3個(gè)月的腦血管意外復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但出院6個(gè)月、12個(gè)月依從性差組腦血管意外發(fā)生率明顯高于依從性好組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 隨訪期間病人兩組病人復(fù)發(fā)率關(guān)系 單位：例(%)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，出院后1～3個(gè)月依從性差組、依從性好組病人復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但隨著時(shí)間的推移，出院后6個(gè)月、12個(gè)月依從性好的病人復(fù)發(fā)率明顯低于依從性差的病人(P<0.05)。此結(jié)果與XU等[9]的研究結(jié)果相似。可見(jiàn)，提高病人服藥依從性對(duì)降低腦卒中再發(fā)至關(guān)重要。本研究顯示，缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人各類抗血栓藥物治療依從性不同，隨著時(shí)間的推移，病人服用阿司匹林的依從性逐漸下降(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的病人出院后二級(jí)預(yù)防用藥依從性隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸下降[5,10-11]。本研究結(jié)果與之類似，對(duì)服用抗血栓藥物依從性差的病人，主觀原因主要為不了解服藥療程，病人及家屬對(duì)疾病知識(shí)的缺乏，不清楚藥物需要長(zhǎng)期服用，這提示醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中不僅要關(guān)注病人的住院治療情況，還要堅(jiān)持和加強(qiáng)對(duì)出院后的病人及家屬進(jìn)行長(zhǎng)期的健康教育和正確用藥指導(dǎo)，提高病人及家屬對(duì)服藥的重視，從而提高服藥依從性。本研究結(jié)果表明，吸煙、文化程度、居住地、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、腦卒中亞型、是否合并其他慢性疾病(心臟疾病、高血壓、糖尿病)以及有無(wú)復(fù)診是影響抗血栓藥物服藥依從性的相關(guān)因素(P<0.05)。周子懿等[12]通過(guò)研究304例缺血性腦卒中病人，發(fā)現(xiàn)文化程度、報(bào)銷方式及腦卒中亞型是影響抗血栓藥物服藥依從性的相關(guān)因素。卞鴻雁[13]通過(guò)研究了604例缺血性腦卒中病人，指出學(xué)歷、是否罹患其他并發(fā)癥、醫(yī)療費(fèi)用支付方式及是否復(fù)診是病人依從性差的影響因素。黃林歡等[14]也通過(guò)721例急性動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死病人的研究證實(shí)了影響二級(jí)預(yù)防的因素包括文化程度、無(wú)醫(yī)保等。雖然目前對(duì)吸煙是否引發(fā)腦卒中再發(fā)仍存在爭(zhēng)議，這可能與吸煙的劃分界限有關(guān)[15]。煙草中的尼古丁可以使血管痙攣、血壓升高及加速動(dòng)脈粥樣硬化，戴穎儀等[16]的研究也表明吸煙是缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，因此對(duì)于腦卒中后病人應(yīng)向其強(qiáng)調(diào)戒煙的重要性。本研究顯示專科及以上文化程度病人服藥依從性差，此結(jié)果與周子懿等[12]的研究結(jié)果相似，但與卞鴻雁等[13-14]不同，本研究結(jié)果原因可能是專科及以上學(xué)歷的病人能夠通過(guò)多種渠道了解疾病知識(shí)，反而容易自作主張停藥。由于我國(guó)國(guó)情和醫(yī)療政策決定，非本市就醫(yī)病人住院期間報(bào)銷比例較低，且報(bào)銷周期長(zhǎng)，部分病人常因家庭經(jīng)濟(jì)情況較差，難以承受長(zhǎng)期高額的醫(yī)療費(fèi)用，對(duì)長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥產(chǎn)生了很大影響。此外，非本市居民若返回原居住地后，復(fù)診不方便，或者當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平有限，均可能導(dǎo)致異地就醫(yī)病人依從性變差。自費(fèi)病人因?yàn)榻?jīng)濟(jì)壓力，有的甚至因疾病喪失工作能力而被迫中斷服藥。短暫性腦缺血發(fā)作的病人由于臨床癥狀很快得到緩解，未遺留神經(jīng)功能缺損等癥狀，所以導(dǎo)致病人對(duì)堅(jiān)持服藥的重視度不夠。合并其他慢性疾病的病人已經(jīng)有了長(zhǎng)期服藥經(jīng)歷，了解慢性疾病長(zhǎng)期服藥的重要性，了解服藥療程。結(jié)果顯示合并其他慢性疾病的病人服藥依從性高于未罹患其他慢性疾病的病人，與卞鴻雁[13]的研究結(jié)果基本一致。病人復(fù)診過(guò)程中醫(yī)生可指導(dǎo)病人堅(jiān)持服藥，解答病人關(guān)于藥物療程、療效、不良反應(yīng)等疑惑，增進(jìn)醫(yī)患信任關(guān)系，有助于病人堅(jiān)持規(guī)律服藥的行為[17]。

缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病人長(zhǎng)期規(guī)律服用抗血小板或抗凝藥物能有效減少?gòu)?fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)已被證實(shí)[18-19]，但由于多種因素的影響，很多病人無(wú)法堅(jiān)持遵醫(yī)用藥，或擅自加減藥，甚至停藥，從而導(dǎo)致其抗血栓藥物服藥依從性較差，而藥物依從性的好壞直接與其病人的預(yù)后情況密切相關(guān)[20]。藥物依從性好的病人，其預(yù)后情況往往比較理想，反之，其預(yù)后往往較差[21]。與本研究結(jié)果一致：表5顯示，病人的依從性越好，其復(fù)發(fā)率越低，相反病人依從性越差，復(fù)發(fā)率較高。本研究中出院后6個(gè)月、12個(gè)月服藥依從性好的缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人復(fù)發(fā)率明顯低于依從性差的病人(P<0.05)。由此可見(jiàn)，依從性好的病人其預(yù)后更佳。

針對(duì)以上研究結(jié)果提出建議：①在病人住院期間醫(yī)務(wù)人員應(yīng)識(shí)別預(yù)估依從性較差的病人，對(duì)有吸煙習(xí)慣、專科及以上學(xué)歷、非本市、自費(fèi)、未罹患其他慢性疾病、短暫性腦缺血發(fā)作的病人盡早干預(yù)，加強(qiáng)疾病知識(shí)的宣教以及抗血栓藥物用藥指導(dǎo)，并強(qiáng)調(diào)復(fù)診的重要性，降低復(fù)發(fā)率。②對(duì)出院后的腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人，可通過(guò)電話或微信回訪等方式，了解病人預(yù)后情況，督促病人復(fù)診，按時(shí)服藥。③政府及衛(wèi)生部門(mén)推行醫(yī)改，降低藥品價(jià)格，同時(shí)增加醫(yī)療保險(xiǎn)配額，減輕病人經(jīng)濟(jì)壓力。④臨床醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)病人社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況，選擇更適合病人的藥品，使病人更容易長(zhǎng)期堅(jiān)持服藥。

此外，本研究還存在一些局限性：①本研究?jī)H局限于本院的缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人，存在選擇偏倚，需進(jìn)一步多中心研究；②回訪過(guò)程中雖未對(duì)病人服藥行為進(jìn)行干預(yù)，但仍有一定程度上的影響；③有28例病人因各種原因失訪，存在信息偏倚。

綜上所述，本研究提示影響缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作病人服用抗血栓藥物依從性的影響因素包括有無(wú)吸煙、文化程度、居住地、醫(yī)療費(fèi)用支付方式、腦卒中亞型、是否合并心臟疾病、高血壓、糖尿病以及有無(wú)復(fù)診，在臨床工作中加強(qiáng)對(duì)這些高危人群的健康教育尤為重要。今后可通過(guò)多種途徑進(jìn)行早期干預(yù)，加強(qiáng)腦卒中病人及家屬對(duì)二級(jí)預(yù)防用藥的重視程度，提高服藥依從性，從而減少疾病的復(fù)發(fā)。