靜脈血栓栓塞復發因素及預防策略的研究進展

葉霽霽，羅小紅

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈栓塞(DVT)和肺栓塞(PE),本病常急性發作，以下肢深靜脈血栓形成最常見。抗凝治療是主要的治療措施，嚴重者可手術取栓。復發性VTE被定義為經頸部血管彩超(CUS)、螺旋CT或通氣灌注肺掃描所確定的經客觀證實的近端或遠端DVT、PE或其他靜脈血栓形成。VTE是第3種心血管疾病。有研究發現VTE停止抗凝治療后1年復發率為11.0%，3年為19.6%，5年為29.1%，10年為39.9%[1]。非手術引起的VTE病人1年內復發的風險為5%，5年內為15%[2]。由一個主要的可逆風險因素(如最近的手術)引起的VTE復發的風險非常低，估計1年內的復發率為1%，5年內為3%[3]。有研究表明，復發性VTE可使死亡風險增加近3倍[4]，且復發PE事件對死亡率的影響程度大于復發DVT事件[5]。VTE是造成全球疾病負擔的重要原因。所以，醫護人員在平時工作中必須清楚影響VTE復發的危險因素有哪些，以便及時采取最適合病人的預防措施，做好二級預防，這對于降低病人病死率和減少醫療費用起到至關重要的作用。

1 VTE復發的危險因素

1.1 持續性危險因素

1.1.1 病人個體差異 男性是VTE復發的獨立危險因素[6]，男性的VTE復發率每年高達10%，而女性每年的復發率為2%～5%[7]，一旦考慮到性別，男性病人第1次VTE和VTE復發的風險都要高于女性[8]。目前男性VTE復發風險高的原因尚不清楚，但是女性和男性有明顯差異，所以在風險分層預防復發時，要充分考慮性別因素。同時，有研究發現高個子男性和女性第一次和復發VTE的風險增加，與久坐的生活方式相結合可能會更高[9]。隨著年齡增加，VTE復發率是否增加還沒有明確[10-11]，有待后面更多大規模的研究。

1.1.2 活動癌 活動癌包括事件發生前3個月內診斷出的癌癥、轉移癌或目前治療的癌癥(手術、化療、放射治療、激素治療或支持治療法)。癌癥相關VTE病人的VTE復發風險最高[12]。腫瘤部位、分期和分期進展是復發的獨立預測因素。尤其是腦、肺、Ⅳ期胰腺或卵巢癌、骨髓增生異常、Ⅳ期癌癥、癌癥致癱瘓的病人復發風險最高[4]。肺癌VTE病人在術后抗凝過程中VTE復發率比出血率高2倍以上[13]。特別是在最初的6～12個月內VTE經常復發，并且在最初的VTE之后持續至少10年。神經性癱瘓或惡性腫瘤的VTE病人復發的風險較高，而具有短暫或可逆危險因素的VTE病人的復發風險較低[14]。對于有1個或者更多復發危險因素的癌癥病人，復發率明顯高于無復發危險因素的，提示其將有助于分層預測VTE復發風險。癌癥相關VTE復發率高的原因是癌癥本身特點決定的，血液發生了改變，尤其是肺癌病人，凝血功能異常，D-二聚體高，再加上大多經歷化療或放療，身體虛弱致血液循環減慢，更容易引起VTE復發。

1.1.3 遺傳變異 由遺傳性血栓家族史中的遺傳變異引起，FVLeiden(FVL)突變，輕度抗凝血酶缺乏癥[15-16]、先天性抗凝血酶抗藥性[17]、遺傳性蛋白C或蛋白S缺乏癥或抗磷脂抗體的存在[11，18]增加了復發性VTE的風險。

1.2 短暫性危險因素

1.2.1 主要因素：手術 Nemeth等[19]研究表明，接受手術的VTE史病人在術后6個月內出現復發VTE的風險很高，總的風險為4.6%(范圍2.3%～9.3%，視手術類型而定)。與癌癥有關、大型骨科、胃腸和心肺手術的VTE史病人術后VTE復發風險最高，而門診和小型手術VTE復發的風險增加程度較小。因此，若病人有VTE病史，在要進行手術時必須認識到與某些手術相關的復發高分險。

1.2.2 次要因素：妊娠或產褥期、長時間固定等非手術因素 以妊娠為例，有VTE病史的婦女在隨后的懷孕和產褥期間有很高的復發風險，無藥物預防的絕對復發風險估計為6%～10%[20]。懷孕期間的生理和解剖改變增加了VTE風險。這些變化包括高凝血、孕酮引起的靜脈瘀滯、靜脈流出減少、擴張子宮壓迫下腔和盆腔靜脈，以及活動能力降低。

1.3 VTE首次發作是否規范抗凝 為期3～6個月的抗凝治療對因手術或創傷等主要的暫時性危險因素而引起的VTE來說是足夠的[21-22]。然而，對于癌癥或無緣無故VTE病人，除非出血的風險很高，否則建議延長抗凝治療[23]。在停止治療的高危病人中1年VTE復發率為8.1%，而長期服用抗凝藥物的病人1年VTE復發率為1.6%[24]。石朝利等[25]研究得出不規范抗凝治療是規范抗凝治療者的3.94倍。不難看出，規范的抗凝可以降低VTE的復發率。

1.4 其他 還有族裔、炎癥性腸病[26]、嚴重肺部疾病、腎病綜合征[25]、中心靜脈導管也與復發風險增加有關。若是找不到任何外在激發因素，即是無緣無故VTE復發，而無緣無故VTE復發風險比有激發因素的高2～3倍。國外最新研究評估了BMI在復發性VTE風險中的作用，并沒有發現有關聯的證據[27]。

2 預防策略

VTE是否會復發取決于引發VTE的高危因素是否消除，如果不能從根源上解決問題，復發率是很高的。對VTE復發的風險因素進行分層，有方向的進行個體化預防管理，從血流動力學、血液成分、血管內膜損傷3個方面原因著手，以更有效地避免VTE的復發。按照這種策略，對可逆因素所導致VTE的病人，抗凝治療可以持續到致病的可逆因素徹底消失，如外傷的愈合、制動的解除等;對于因不可逆因素所導致的VTE病人，如先天性高凝等，可以延長抗凝治療，在避免出血風險的情況下甚至要終身抗凝治療。而對那些沒有查明原因的VTE病人，抗凝治療可以持續6個月，然后通過重新評估病人再制定新的策略以預防復發。

2.1 國外VTE復發風險預測模型 國外一直在努力探尋有效預測VTE復發風險的工具。首次無緣無故的VTE且沒有HERDOO 2 模型(任一下肢色素沉著、水腫或發紅，D-二聚體水平≥250μg/L，體質指數≥30 kg/m2的肥胖或年齡≥65歲)或有其中一項標準的婦女在短期治療后可以安全地停止抗凝治療[24]。更新的維也納預測模型綜合了病人的性別、第1次VTE的位置和連續的D-二聚體測量，并允許從停止口服抗凝后多次隨機預測復發VTE[28]。DASH預測模型[D-二聚體(D-dimer)異常，年齡(age)<50歲，男性(sex)，激素療法(hormonal therapy)]中維生素K拮抗劑(VKA)停藥后出現異常D-二聚體、年齡<50歲和男性增加復發的可能性(分別為+2、+1和+1)，而雌激素的使用則減少了復發(-2)。≤1分的病人被認為具有低分險[29]。DASH評分能夠準確預測VTE復發，特別是在年齡<65歲的病人中[30]。但是上述模型都有一定的偏倚，這主要是因為在實際使用之前需要進一步的外部驗證。有研究開發了有效模型8個單核苷酸多態性基因風險評分(8-SNP GRS)，其根據多個遺傳生物標志物進行風險分類，可以將病人區分為低風險和高風險幫助VTE病人制定個性化治療策略[31]。一個有效的風險評估工具能有助于識別那些VTE復發風險較高的病人。此外，其還有助于識別那些風險較低的病人以使醫生避免對那些不太可能受益的病人進行費用昂貴和有風險的預防干預。一個有針對性的預防方案，是針對特定的風險因素，最大限度地發揮預防的好處，并盡量減少危害。

2.2 藥物預防 反復VTE會增加病死率，抗凝治療降低了這一風險，但是其又是一把雙刃劍，充分權衡血栓預防和出血的風險，才能獲得所期望的預防效果。

2.2.1 西藥預防 VTE急性發作時的抗凝時間為3個月，后期的抗凝治療主要是為了預防VTE復發。而抗凝時間的選擇是3個月還是無限期是由其復發風險、出血風險及病人偏好來決定的[32]。以往的抗凝治療主要是以肝素類及VKA為主。近年來新型口服抗凝藥(DOAC)陸續推出，一篇Meta分析證實，延長抗凝治療可以顯著降低復發性VTE的發生率，VKA和DOAC比腸溶阿司匹林更有效，標準劑量的VKA和DOAC對VTE二級預防的凈臨床效益最高[33]。2016年美國胸科醫師學會指導方針建議，在大多數病人中，使用DOAC而不是VKA(和腸外制劑)進行VTE的初步和長期治療[21]，但癌癥病人和孕婦/哺乳期婦女除外[21,34]。目前，低分子量肝素仍然是癌癥病人和孕婦/哺乳期婦女長期抗凝治療的首選[34]。

2.2.2 中醫預防 針對VTE預防，中醫有其獨特的優勢，中藥可以活血化瘀，艾灸、點穴按摩推拿等可以通經絡、促進血流循環。經絡穴位按摩[35]可以改善病人的血液高凝狀態，賴忠維等[36]研究證明活血逐瘀湯能活血化瘀、行氣通脈，減少VTE形成，減少服用西藥的毒副作用，降低致殘率、致死率，提高病人生活質量。但是，目前只是局限在VTE的一級預防，還沒有其預防VTE復發的對照試驗。

2.3 物理機械預防 物理機械預防因操作簡單，避免藥物注射或口服的痛苦，符合病人的偏好，彈力襪的使用[37]、氣壓泵治療等在VTE的一級預防中的作用不可小視，但是在二級預防中有沒有用，怎么使用，目前還缺少證據。

2.4 構建自我監測與護理模式

2.4.1 重視自我監測 沒有一個單一的遺傳生物標志物能夠準確預測VTE復發的風險，定期檢查VTE的相關生物學指標,如血常規、凝血5項、D-二聚體等，再結合CUS、血管造影、CT或核磁共振成像(MRI)等檢查提高診斷率。最新研究發現血小板和調節miRNAs的轉化生長因子β通路可能成為VTE復發的新的生物標志物[38]。

2.4.2 提高其依從性 對長期抗凝治療的癌癥相關VTE病人進行的一項回顧性研究發現總的抗凝血中止率為25%，大多是因為藥物的副作用，可見依從性不足這一問題需要解決。所以，要重視醫護合作VTE管理信息化平臺[39]，對VTE復發高危病人實施信息化管理，設置定期短信提醒或電話回訪，避免其私自中斷治療。醫護人員利用專業知識可以開展健康講座，充分利用好電腦、iPad、手機等電子產品的優勢做好VTE相關健康知識宣教，如用微信、QQ等創建VTE病人群或者建立官方微信公眾號以生動易懂的視頻或文字向病人推送VTE的疾病知識，幫助高風險VTE復發病人理解堅持規范抗凝治療的重要性。

2.4.3 個體化護理 首先是發揮醫共體的團隊合作精神，根據有無危險因素進行風險分層評估，消除或減輕危險因素的影響。其次要提高護士的穿刺技術，減少對血管壁的損傷，制訂個體化綜合護理方案，做好飲食、用藥、心理等護理，告知病人規律服藥的重要性，熟悉藥物常見不良反應及應對方法，制定有針對性的健康宣教。病人若有焦慮、恐懼的心理，要和其家屬朋友一起合作，給予其及時安慰與疏導，積極響應全國大健康中強調的防大于治，以助其端正態度，積極預防，保持身心愉悅，提高免疫力，避免抑郁等不良情緒。鼓勵病人戒煙，給予低脂高纖維飲食，勸其多飲水，告知其運動的重要性。

3 展望

目前，關于VTE復發的文獻以國外居多，而國內相關研究很少，且主要集中于初發VTE的研究。鑒于生物多樣性，人種差異，國外研究的結果適不適合我國，還要根據國內情況進一步研究驗證。為了提高VTE病人的生活質量，降低復發率，減少醫療資源浪費及病人治療費用支出，在未來研究中還應盡早建立適合本國的VTE復發風險評估體系，對低、中或高VTE復發風險病人如何正確有效的預防，在西藥抗凝藥物不斷發展的同時探究祖國傳統中醫或物理預防在VTE復發方面的臨床應用效果，制定最佳的個性化預防VTE復發管理方案，以更好地指導臨床的治療護理。