布地奈德聯合特布他林及異丙托溴銨霧化吸入治療急性發作期中度兒童哮喘臨床研究*

鄭蕾芳，程 純，朱 靜

（1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院·湖北理工學院附屬醫院兒科，湖北 黃石435000；2.湖北省武漢市第一醫院兒科，湖北 武漢430022）

兒童哮喘為兒科常見疾病，主要特征為慢性氣道炎癥和氣道高反應性，臨床表現多為胸悶、氣短、咳嗽、喘息等反復發作，且在夜間或凌晨加劇，根據其臨床特征可分為急性發作期、慢性持續期、臨床緩解期3個階段［1］。目前國內外兒童哮喘主要控制藥物有吸入性糖皮質激素、白三烯受體拮抗劑、長效β2受體激動劑等，臨床緩解藥物有吸入性抗膽堿能藥物、短效β2受體激動劑、短效茶堿等［2-3］。聯合用藥在兒童哮喘治療中優勢明顯，其中以糖皮質激素聯合β2受體激動劑為主，但聯合用藥仍無法改善夜間治療效果，同時疾病易反復發作，且長期使用β2受體激動劑易產生耐受性［4］。林冬麗等［5］的研究證實，對哮喘患兒使用M受體拮抗劑，能有效阻斷交感神經作用，相對增強夜間副交感神經作用，且對支氣管平滑肌有較強舒張作用。基于此，本研究中探討了布地奈德聯合特布他林及異丙托溴銨霧化吸入治療急性發作期中度兒童哮喘的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［6］中急性發作期中度哮喘診斷標準；年齡3～14歲；入組前1個月內未使用全身糖皮質激素。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患兒監護人簽署知情同意書。

排除標準：其他原因誘發的呼吸系統疾病，如咳嗽、胸悶、氣短等；合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全；入組前2周內出現嚴重呼吸道感染、真菌感染、肺結核等嚴重全身感染；對本研究擬用藥物過敏；治療期間病情加重并發展為重度或危重度哮喘。

病例選擇與分組：選取醫院2017年1月至2019年1月收治的急性發作期中度哮喘患兒148例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各74例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝74）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n＝74）

1.2 方法

兩組患兒入組后均予常規治療，包括吸氧、抗感染、止咳化痰等，同時均予1.0 mg吸入用布地奈德混懸液（AstraZeneca Pty Ltd，進口藥品注冊證號H20140475，規格為每支2 mL∶1 mg），體質量＜20 kg及≥20 kg的患兒分別給予2.5 mg和5.0 mg硫酸特布他林霧化吸入用溶液（AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140108，規格為每支2 mL∶5 mg）。在此基礎上，觀察組體質量＜20 kg及≥20 kg的患兒分別加用0.25 mg或0.50 mg吸入用異丙托溴銨溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆Co.KG，進口藥品注冊證號H20150159，規格為按C20H30BrNO3計每支2 mL∶0.5 mg）。兩組均以霧化吸入方式給藥，給藥頻次均為每6 h 1次，連續7 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心，分離得血清，采用雙抗酶聯免疫吸附法檢測血清中白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、骨橋蛋白（OPN）、對氧磷酶1（PON1）水平。試劑盒均購自南京建成生物試劑公司，按試劑盒說明書操作。統計患兒治療后氣喘、咳嗽、哮鳴音消失時間及住院時間。

療效判定：顯效，治療3 d后臨床癥狀（咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難）基本消失，肺部聽診幾乎聽不到哮鳴音；有效，治療3 d后臨床癥狀明顯減輕，日常呼吸平穩，肺部聽診哮鳴音明顯減少，但劇烈活動仍有哮喘癥狀；無效，治療3 d后臨床癥狀無明顯變化，需增加其他藥物配合治療或治療7 d內臨床癥狀反復發作。總有效＝顯效＋有效。

安全性：觀察患兒治療期間口干、惡心嘔吐、頭暈頭痛、腹痛腹瀉等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n＝74］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n＝74］

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

表3 兩組患兒炎性因子水平比較（±s，μmol/L，n＝74）Tab.3 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups（±s，μmol/L，n＝74）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別IL-6 IL-8 TNF-α觀察組對照組t值P值治療前134.45±124.43 135.06±125.50 0.030 0.976治療后78.10±11.52*95.54±12.84*8.697 0.000治療前116.65±14.74 115.72±14.86 0.382 0.703治療后65.54±12.33*78.94±12.97*6.441 0.000治療前2.54±1.06 2.43±1.15 0.605 0.546治療后1.20±0.82*1.46±0.69*2.087 0.039

表4 兩組患兒OPN及PON1水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

表4 兩組患兒OPN及PON1水平比較（±s，n＝74）Tab.4 Comparison of OPN and PON1 levels between the two groups（±s，n＝74）

OPN（ng/L） PON1（ng/mL）組別觀察組對照組t值P值治療前12.84±8.10 12.57±7.92 0.205 0.838治療后7.85±2.25*9.94±3.01*4.784 0.000治療前114.57±20.14 113.96±20.23 0.184 0.854治療后129.98±12.20*119.97±14.56*4.533 0.000

3 討論

哮喘是由多種細胞、細胞因子及炎性因子參與的呼吸系統炎性疾病，同時具有明顯遺傳傾向，兒童易受環境、氣候、過敏等因素影響，導致其哮喘發病率居高不下［7］。兒童急性期哮喘是指突發哮喘相關癥狀或原有癥狀突然加劇，起病突然且進展較快，嚴重時會誘發氣胸、膿氣胸等。現階段，尚未出臺兒童哮喘根治性藥物治療方案，臨床主張使用吸入性糖皮質激素與支氣管擴張藥物聯用，常用藥物為布地奈德聯合特布他林，但兩藥聯用夜間治療效果欠佳，易反復發作［8-9］。

表5 兩組患兒臨床癥狀恢復時間比較（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

表5 兩組患兒臨床癥狀恢復時間比較（±s，d，n＝74）Tab.5 Comparison of recovery time of clinical symptom between the two groups（±s，d，n＝74）

住院時間5.69±1.55 7.12±1.36 5.966 0.000組別觀察組對照組t值P值氣喘消失3.45±1.44 5.57±1.62 8.414 0.000咳嗽消失5.42±1.46 7.11±1.58 6.758 0.000哮鳴音消失3.71±1.09 5.44±1.25 8.973 0.000

表6 兩組患兒不良反應發生情況比較［例（%），n＝74］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n＝74］

布地奈德是非鹵化糖皮質激素，無氟類糖皮質激素易導致的不良反應，且親脂性較全身糖皮質激素強，局部抗炎活性高［10］。特布他林為短效β2受體激動劑，可松弛小氣道平滑肌、降低血管通透性、改善肺功能，但長期用藥會降低藥物敏感性［11］。異丙托溴銨為強效抗膽堿藥物，對支氣管平滑肌M受體有較高選擇性，可強效松弛支氣管平滑肌，且具有較高生物利用度［12］。故本研究中三藥聯用治療兒童哮喘效果較好，與董淑紅等［13］的研究結果基本一致。

IL-6作為機體炎性反應重要促炎細胞，在支氣管哮喘中呈過度表達，刺激炎性細胞，增加IL-8、TNF-α細胞因子的分泌，從而加重了急性支氣管哮喘癥狀［14］。OPN為在組織及細胞中分布較廣的蛋白質，屬Th1型免疫反應細胞因子，主要參與氣道纖維化及炎性細胞的遷移，在哮喘患兒血清中呈高表達狀態［15］。OPN主要與微血管、血管內皮改變性疾病有關，目前有3種異構體，哮喘患兒體內PON1水平相對較低，易出現脂質過氧化反應，從而引起氣道炎性反應［16］。本研究結果顯示，三藥聯用能有效調節哮喘患兒體內IL-6，IL-8，TNF-α，OPN，PON1水平，同時縮短患兒氣喘、咳嗽、哮鳴音的消失時間及住院時間，且與兩藥聯用相比未明顯增加不良反應。

綜上所述，布地奈德聯合特布他林及異丙托溴銨霧化吸入治療急性發作期中度兒童哮喘，能降低患兒血清炎性因子和OPN水平，升高PON1水平，縮短臨床癥狀緩解時間及住院時間。