口服抗膽堿能藥與新型β3受體激動藥治療女性OAB患者療效及安全性的網狀Meta分析

李忠穩，廖志成，楊增，林曉敏，周澤禹，蔡國鋼，謝群

（珠海市人民醫院（暨南大學附屬珠海醫院）泌尿外科，廣東 珠海 519000）

膀胱過度活動綜合征（over active bladder，OAB）是泌尿外科一種常見疾病，在2002年于國際尿控協會正式提出，主要癥狀是尿急，伴或不伴有急迫性尿失禁，通常伴有尿頻和夜尿，而無泌尿系統感染或其他確切病變者[1]。隨著年齡的增長，OAB的發病率也呈升高趨勢，我國40歲以上患者OAB的發病率達11.3%[2]，另有文獻[3]表明，女性發病率高于男性，在全球范圍內，女性發病率已達到12.8%，而男性患病率則為10.8%。盡管這一疾病并不會危及生命，卻會對患者的生活質量和社交產生不利影響，已成為全球關注的社會健康問題之一。對于OAB的治療方法較多，藥物治療是基本手段之一，過去由于發病機制尚未明確，治療藥物以抗膽堿能藥物為主。目前，新型β3受體激動劑，如米拉貝隆，因其較好的療效及安全性已在臨床上得以應用。本研究進一步探討口服抗膽堿能藥與新型β3受體激動藥作用于女性OAB患者群體中的療效及安全性，旨在為臨床用藥的選擇提供一定的循證醫學指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science 等英文數據庫，檢索時限從各數據庫建庫至 2020 年 2 月 28 日。英文檢索關鍵詞：“cholinergic antagonists”“adrenergic beta -3 receptor agonists”“urinary bladder，overactive”“women”“treatment outcome”“safety”“randomized controlled trial”，并通過查閱相關綜述，補充英文檢索詞“tolterodine tartrate”“solifenacin succinate”“fesoterodine”“darifenacin”“mirabegron”“solabegron”“vibegron”等，采用主題詞搭配自由詞檢索，并通過納入文獻的參考文獻進一步排查。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①研究對象為確診OAB的女性患者；②國內外已公開發表的有關抗膽堿能藥、β3受體激動藥治療女性OAB患者療效及安全性的文獻；③文獻研究設計的類型為前瞻性隨機對照試驗。排除標準：①“綜述”“Meta分析”“會議摘要”“動物試驗”等類型文獻；②回顧性研究、未設置對照組，研究質量較差，數據描述不詳文獻；③研究對象包含男性，且無法提取與女性群體有關的結局指標文獻；④同一作者重復發表的文獻；⑤臨床已逐步減少使用的奧昔布寧，各類型藥物Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗。

1.3 數據提取 由課題組的兩位成員分工合作提取納入文獻的基本特征信息，并匯總制定納入文獻的特征表。基本信息包括文獻的第一作者、發表年份、地區、研究群體的年齡分布、藥物名稱、結局指標、樣本量、藥物劑量、隨訪時間、退出治療的患者人數等信息。對于本研究中出現爭議的內容，經課題組內部討論并由通信作者協助解決。

1.4 文獻質量評價 根據Cochrane Library手冊[4]的風險評估工具，從隨機方法、分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇報告、其他偏倚等條目行風險評估，并以“是”“否”“不清楚”進行判斷，判斷標準為低風險、不清楚和高風險，并將研究質量從高到低分為3 個等級，A 級：低度偏倚，完全滿足4 個及以上條目的質量標準（低風險），發生偏倚的可能性較小；B級：中度偏倚，完全滿足2或3個條目的質量標準（低風險），有發生中度偏倚的可能性；C 級：高度偏倚：其中1 個條目及以上標準完全不滿足（高風險）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 14.2統計軟件進行數據分析，計數資料（二分類資料）采用相對危險度（risk ratio，RR）及95%可信區間（confidence interval，CI）為療效分析的效應量，計量資料（連續型資料）采用“±s”表示。用不一致性模型進行一致性檢驗，若差異有統計學意義，則分析其非一致性來源，若差異無統計學意義則采用一致模型（consistence model）進行網狀Meta 分析，對各藥物的療效及安全性進行優劣排序，并通過多變量Meta分析進一步對新型β3受體激動藥的各種不良反應進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 通過Pubmed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數據庫共檢索出1 487篇，通過EndnoteX 9 文獻管理軟件去除重復文獻922 篇，初步瀏覽文章題錄及摘要信息，剔除綜述、會議摘要、綜述等類型文獻216篇后，下載獲取全文文獻共184篇。通過兩位作者分別閱讀全文、排除不符合納入標準的文獻152篇及19篇無法提取結局指標信息的文獻，最終納入符合本研究的文獻13 篇[5-17]，見圖1。

2.2 納入文獻的基本信息 納入的13 篇文獻中包含女性OAB 患者3 339 例，包括安慰劑在內的6 種研究藥物：其中抗膽堿能藥有達非那新、托特羅定、索利那新，新型β3受體激動劑包括米拉貝隆、索拉貝隆，見表1。

2.3 納入文獻的質量評價 本研究 A 級 10 項[5-6，9-14，16-17]，B級3項[7-8，15]，提示本研究納入的文獻總體質量較高，見表2。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 網狀Meta 分析證據網絡 納入文獻的藥物療效及不良反應的網狀證據，見圖2（A、B）。圖中連接線表示所連接的兩種藥物治療OAB措施之間有直接比較的證據，無連接線則表明兩者之間無直接對比研究，但可采用網狀Meta 分析進行兩者間接的比較。線條的粗細表示原始研究的數目，證據圖中圓的大小與樣本量成比例。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.4.2 發表偏倚及非一致性模型檢驗 大部分研究平均分布在漏斗部中線及左、右兩側，仍有2 個散點分布在漏斗圖的外側，提示仍存在部分小樣本影響的發表偏倚，見圖3A。將納入文獻的藥物療效、不良反應結局指標用非一致性模型進行一致性檢測（P=0.564、0.296，均＞0.05），見圖3（B、C）。說明本次網狀Meta 分析一致性良好，可采用一致性模型進行分析。

2.4.3 一致性模型下進行網狀Meta 分析 對納入文獻的藥物療效及不良反應分組并進行基于頻率學模擬出概率分布圖。藥物療效方面，以索利那新的療效最優，其他依次為達非那新、米拉貝隆、安慰劑、索拉貝隆，療效最差的為托特羅定（圖4A）。總不良反應發生情況顯示，安全性最高的是米拉貝隆，其他依次為索拉貝隆、安慰劑、托特羅定、索利那新、達非那新（圖4B）。結合療效及安全性綜合排序可知（圖4C），米拉貝隆在確保安全性的同時其療效僅次于索利那新及達非那新。

通過進一步對新型β3受體激動劑（米拉貝隆、索拉貝隆）各組內不良反應進行分類，提取各種常見不良反應信息并進行概率排序可知，米拉貝隆以高血壓最為常見，其次為頭痛、鼻咽炎；索拉貝隆則為頭痛、鼻咽炎等。口干、腹痛及其他與膽堿能受體有關的不良反應較少見。對此分析可知，新型β3受體激動劑可能對心、腦血管方面有一定影響，見圖5。

表1 納入文獻的基本信息Table 1 Basic information of included literature

表2 納入文獻的質量評價Table 2 Quality evaluation of included literature

圖2 網狀證據圖Figure 2 Network evidence map

圖3 漏斗圖（A）及兩兩比較森林圖（B、C）Figure 3 Funnel chart(A)and pairwise comparison forest chart(B,C)

圖4 概率排序（A、B）及兩結局排序（C）Figure 4 Probability ranking(A,B)and two outcome ranking(C)

圖5 新型β3受體激動劑組內不良反應對比的概率分布Figure 5 Probability distribution chart of adverse reactions within the new β3 receptor agonist group

3 討論

OAB 是一種綜合征，因發病機制尚未完全明確，所以目前無法通過針對病因進行防治，只能以緩解患者癥狀，改善患者生活質量為目的。口服藥物治療是OAB 患者治療的基本方式之一，且易被患者接受，臨床普遍認可的藥物包括抗膽堿能類藥物及近年新研發的β3受體激動劑。新型β3受體激動劑已成為臨床治療OAB所關注的焦點，但國內外尚缺乏新型β3受體激動劑與其他陽性藥物對照的循證醫學研究。

本研究通過網狀Meta 分析，對療效及安全性進行優劣排序：索利那新療效最優，其他依次為達非那新、米拉貝隆、安慰劑、索拉貝隆，療效最差的為托特羅定；安全性最高的是米拉貝隆，其他依次為索拉貝隆、安慰劑、托特羅定、索利那新、達非那新。綜合療效及安全性分析顯示，新型β3受體激動藥米拉貝隆在治療女性OAB 患者中具有較高的安全性及良好的臨床療效，但在應用新型β3受體激動藥治療OAB 患者中，應結合患者的身體素質綜合考慮其對女性患者心、腦血管方面的影響。抗膽堿能藥物具有共同的不良反應，包括口干、便秘、頭痛、視力模糊等，也可能導致認知能力下降。服用抗膽堿能藥物患者常因發生不良反應而停止治療，療效不佳也是患者停止治療的重要原因。有研究發現[18]，抗膽堿能藥物對于老年患者療效較差，且不良反應發生率也更高，且隨著年齡的增長，OAB的發病率明顯升高。有學者[19]通過綜合評估后發現，對OAB 的老年患者使用抗膽堿藥物，其不良反應對患者的健康損害明顯超過其治療效果，因此，認為在虛弱的老年群體中不應繼續使用。

已有文獻[20-22]表明，β 受體的 3 種亞型（β1、β2、β3）在膀胱逼尿肌和尿路上皮細胞均有分布，其中β3受體更多的表達在膀胱逼尿肌中，而米拉貝隆是一種高選擇性β3受體激動劑。另有研究表明[23-25]，米拉貝隆不僅能選擇性的激動膀胱β3受體，并通過抑制機械敏感的傳入神經活動，抑制與膀胱微小收縮相關的δ-纖維，使逼尿肌舒張或通過調節儲尿期的自發性收縮，以增加儲尿期容量和排尿間隔，但不影響排尿期壓力、尿流率及殘余尿量，也不易造成尿潴留和排尿困難。另外，高選擇性β3受體激動劑不會產生口干、便秘、認知能力下降等抗膽堿能藥物的不良反應。β3受體激動劑雖然會發生血壓升高、頭痛、鼻咽炎等不良反應，但一項在健康人群的試驗[26]發現，該藥物導致收縮壓及舒張壓只是小幅上升，且可逆，并不會對人體造成影響。種鐵等[27]對國外已發表的臨床研究進行綜述，表明貝米拉貝隆是一種安全有效、不良反應少且耐受性較好的藥物，有較好的應用前景。

本研究尚存在一些不足之處：①由于納入研究包含不同種族、不同地區的人群，各種藥物間的療效及安全性仍需更大、質量更高的臨床試驗加以證實，本研究結果尚存在一定偏倚；②網狀Meta分析是通過間接比較從而得出優劣，雖然借鑒間接證據得出的優劣比，仍存在影響本研究分析結果準確性的客觀、主觀因素及部分偏倚，如患者間的個體差異及臨床處方的差異等；③本研究網絡Meta 分析的結論是基于頻率學的基礎得出的優劣，尚存在一定爭議，故對本研究網狀Meta 分析的結果應持謹慎態度，后期仍需更多、高質量、多中心性、大樣本的隨機對照研究證實。