奧沙利鉑分別聯合卡培他濱和替吉奧治療晚期結直腸癌的臨床療效分析

尹健，王玫玫，曲進，梁宵曉

（大連市第五人民醫院胸內三科，遼寧 大連 116021）

結直腸癌為常見消化道癌性疾病，好發于40 歲以上中老年群體，男性患病率約為女性2倍[1]。臨床治療結直腸癌以手術為主，輔助實施放療、化療、中醫治療等。然而該病早期癥狀不明顯，當出現典型癥狀入院檢查時，病情已經發展至晚期，原發病灶發生轉移，無法獲得根治性切除，此時則考慮先行化學治療[2]。奧沙利鉑聯合方案是治療結直腸癌的常用方案，本研究選取60例晚期結直腸癌患者為研究對象，旨在比較奧沙利鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+替吉奧兩種化療方案的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年7月本院收治的60 例晚期結直腸癌患者為研究對象，根據采用的化療方案不同分為兩組，每組30例。甲組男16例，女14例；年齡37～69 歲，平均（52.3±10.3）歲；病程 6～56 個月，平均（31.4±14.8）個月；結腸癌 12 例，直腸癌 18 例；黏液癌者 7 例，腺癌者23例（低分化者14例、中分化者9例）；伴有淋巴結轉移者14 例，伴有肝轉移者16 例，伴有肺轉移者4 例，伴有其他器官轉移者 2 例。乙組男 17 例，女 13 例；年齡 36～70 歲，平均（52.7±9.9）歲；病程6～58 個月，平均（32.8±15.3）個月；結腸癌13例，直腸癌17例；黏液癌8例，腺癌22例（低分化者14例、中分化者8例）；伴有淋巴結轉移者13例，伴有肝轉移者17 例，伴有肺轉移者5 例，伴有其他器官轉移者2 例。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批同意。

納入標準：①臨床癥狀符合《中國結直腸癌診療規范（2017 年版）》內相關診斷標準[3]；②經CT、內鏡、血清學等診斷確診；③TNM 分期為Ⅲ、Ⅳ期；④預計生存期≥3 個月；⑤血常規、凝血四項、肝腎功能、心電圖等檢查無異常；⑥患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①合并傳染性疾病或免疫缺陷性疾病者；②合并神經系統疾病者；③合并其他原發性腫瘤者；④存在化療禁忌證者；⑤存在慢性腹瀉史或腸梗阻史者；⑥骨髓儲備功能或肝腎功能異常者。

1.2 方法 甲組予以130 mg/m2奧沙利鉑（深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048，規格：20 mL/50 mg）+500 mL葡萄糖注射液（安徽豐原藥業股份有限公司淮海藥廠，國藥準字H20056318，規格：100 mL/5 g）靜滴治療，2 h滴完，每天1次，同時，予以1 g/m2卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規格：0.5 g）口服，每天2次。

乙組在靜滴奧沙利鉑（方法同甲組）的同時，予以替吉奧（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20100135，規格：20 mg）口服治療，根據體表面積調整用藥劑量，體表面積＜1.25 m2者，每次口服劑量為40 mg，體表面積1.25～1.5 m2者，每次口服50 mg，體表面積＞1.5 m2者，每次口服60 mg，每天2次。兩組均持續用藥14 d 后，停藥7 d，作為1 個治療周期，共治療4～6個周期。

1.3 觀察指標 ①比較兩組臨床療效：采用AASLD-JNCI指南推薦的mRECIST 標準[4]對治療效果進行評估。CR：靶病灶動脈增強顯影基本消失；PR：靶病灶動脈期增強顯影直徑總和減少程度＞30%；SD：靶病灶縮小程度未達到PR，或增加程度未達到PD；PD：靶病灶動脈期增強顯影直徑總和增加程度＞20%，或有新病灶出現。治療總有效率=CR 率+PR 率。②比較兩組炎性因子指標：抽取空腹靜脈血5 mL，常規離心處理后取上清液，采用酶聯免疫吸附法對IL-2（白細胞介素-2）進行檢測，采用化學發光免疫分析法對TNF-α（腫瘤壞死因子-α）進行檢測，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③比較兩組不良反應發生情況：采用NCI常規化療毒性分級標準（CTC）[5]觀察兩組不良反應程度，分為1～4級，其中1級表示輕度癥狀，4 級表示致殘或危及生命的癥狀，具體不良反應包括惡心嘔吐、貧血、腹瀉、色素沉著、肝腎損害、血小板減少、白細胞減少、神經毒性等。④比較兩組6、12個月生存率情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件分析數據，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組炎性因子水平比較差異無統計學意義；治療后，兩組IL-2 水平均升高，TNF-α水平均降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后細胞因子水平對比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

表2 兩組治療前后細胞因子水平對比（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflarmmatory factors level between the two groups before and after treatment(±s,ng/L)

組別甲組乙組t值P值例數30 30 IL-2治療前5.36±0.88 5.32±0.85 0.179＞0.05治療后8.05±0.64 10.15±0.43 14.918＜0.05 TNF-α治療前126.34±13.25 127.15±13.87 0.231＞0.05治療后106.31±7.89 85.46±4.21 12.770＜0.05

2.3 兩組不良發應發生情況比較 兩組血小板減少發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05）；其他不良反應發生率比較差異無統計學意義，見表3。

2.4 兩組生存率比較 治療后6 個月，兩組生存率差異無統計學意義；治療后12 個月，乙組生存率明顯高于甲組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

3 討論

結直腸癌是發生于結腸或直腸的惡性腫瘤，發病機制尚不明確，有研究顯示，遺傳、飲食序貫、地理分布、慢性潰瘍性結腸炎、結腸息肉等是誘發該病的危險因素[6]。結直腸癌早期一般無明顯癥狀，當病灶生長至1～2 cm時，腫塊壓迫腸黏膜，導致黏液分泌增多，隨著腫瘤不斷增大，局部會形成潰瘍或合并感染，患者大便發生異常，易與痢疾、腸炎等混淆[7]。當發展至晚期，患者會出現貧血、體質量下降、食欲衰退等癥狀，且腫瘤會侵犯膀胱、前列腺等周圍組織器官，出現尿路刺激征（尿急、尿頻、排尿障礙等），且病灶會轉移至肝臟等遠處組織，引起黃疸、腹水等癥狀[8]。

表3 兩組不良反應發生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

表4 兩組生存率比較[n（%）]Table 4 Comparison of survival rates between the two groups[n(%)]

目前，奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物被世界公認為治療結直腸癌的標準化療方案[9]，然而氟尿嘧啶作用時間短，為維持抗癌效能，一般需要通過緩慢靜滴延長藥物作用時間，然而長時間靜滴會增加不良反應，嚴重降低患者生存質量。新型口服氟尿嘧啶類化療藥物克服了靜滴藥物的缺點，目前常用的有卡培他濱、替吉奧，前者進入胃腸道后會被人體迅速吸收，并轉換為氟尿嘧啶，靶向作用于腫瘤組織，干擾腫瘤細胞DNA、蛋白質合成，達到抗腫瘤的目的[10-11]；后者包括替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分，替加氟在肝酶作用下會轉換為氟尿嘧啶，吉美嘧啶能延長氟尿嘧啶在腫瘤組織中的作用時間，奧替拉西鉀能抑制氟尿嘧啶磷酸化，進而緩解胃腸道反應。本研究結果顯示，兩組治療總有效率比較差異無統計學意義，表明卡培他濱、替吉奧兩種藥物抗腫瘤效果基本一致。治療期間，兩組大部分患者出現輕微不良反應，對癥治療后即可恢復，但甲組中有2例出現3～4級血小板減少，且血小板減少總發生率明顯高于乙組，表明替吉奧安全性更高。有研究指出，結直腸癌發展過程中有細胞因子的參與，其在腫瘤應激反映下會發生聯級反應，導致病情加劇[12]。本研究結果顯示，治療后，兩組抗炎因子IL-2 水平升高，促炎因子TNF-α水平降低，且乙組優于甲組，提示替吉奧更利于調控免疫抑制。乙組治療后1年生存率顯著高于甲組，證實奧沙利鉑+替吉奧更利于延長患者生存周期。

綜上所述，奧沙利鉑聯合卡培他濱、替吉奧治療晚期結直腸癌均能取得一定成效，后者更有利于改善細胞炎性因子水平，且不良反應較輕，遠期療效更佳，值得臨床推廣應用。