S100B蛋白與FGR胎兒腦損傷預后的相關性研究

蔣玉蓉，游一平△，任詩帆，侯 浩，譚 浩

(湖南省婦幼保健院：1.產科；2.新生兒科；3.檢驗科，湖南 長沙 410008)

胎兒生長受限(FGR)是指胎兒應有的生長潛能受損，估測的胎兒體重低于同孕齡胎兒體重的第10百分位數[1]，是圍生期主要并發癥之一。生長受限的胎兒娩出后常合并新生兒缺氧缺血性腦損傷及遠期神經系統發育異常。研究認為，大多數新生兒缺氧缺血性腦損傷在胎兒期已發生[2]。產前因素是新生兒發生腦損傷、未來腦癱等神經系統后遺癥的主要危險因素。目前，臨床工作中常規監測難以早期發現腦損傷。國外多項研究表明，S100B蛋白有助于腦損傷程度的識別和分級[3]，可以作為早產兒和新生兒大腦發育或損傷可靠標志物，可成為評估預后的有效指標[4]。如果能將新生兒腦損傷診斷窗口前移至胎兒期，并在宮內進行早期干預，對改善圍產兒結局、降低出生后腦損傷后遺癥的發生具有重要意義。為此，本研究旨在探索早期診斷和預測FGR胎兒腦損傷的有效預測指標，為FGR孕婦存在腦損傷的胎兒做出初步診斷和早干預提供理論依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2018年1月至2019年1月在湖南省婦幼保健院住院分娩、確診為 FGR(無其他可能影響胎兒神經系統發育的合并癥)孕婦380例作為研究組，并根據其胎兒出生后神經系統表現及影像學檢查分為腦損傷組43例和非腦損傷組337例。另選取同期且約同孕周的健康孕婦400例作為對照組。隨訪過程中FGR無腦損傷組有1例、對照組有2例失訪。排除母親有遺傳代謝性疾病等合并癥，新生兒無圍生期窒息缺氧、遺傳代謝性疾病、神經系統畸形及其他系統嚴重畸形等疾病。研究組孕婦年齡28～38歲，平均 (33.22±5.08)歲；孕周29+6～38+2周，平均(33.52±4.24)周；孕次2～8次，平均(4.59±2.71)次，產次均大于或等于1次。對照組孕婦年齡26～41歲，平均(33.03±7.89)歲；孕周28+1～39+4周，平均(34.09±5.03)周；孕次2～9次，平均(5.25±3.74)次，產次均大于或等于1次。兩組孕婦年齡、孕周、孕產次、體重等方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.1.2診斷標準 FGR診斷采用謝幸主編的第九版《婦產科學》中相關診斷標準[1]。對入選的孕婦、新生兒出生后密切觀察，根據新生兒出生72 h 內出現抽搐、肌張力異常等臨床表現，經頭顱B 超或磁共振成像(MRI)檢查[5-7]早期可發現嚴重腦水腫、各種類型的顱內出血、腦梗死、腦白質損傷等改變，晚期均可見多囊腦軟化、腦空洞、嚴重腦室擴張、腦積水或腦萎縮等改變，并在72 h內完成新生兒行為神經測定(NBNA)評分診斷新生兒腦損傷。NBNA評分在安靜溫暖的環境中10 min內完成檢測，評分內容主要包括5個項目：行為能力、被動肌張力、主動肌張力、原始反射、一般評估。每一項0～2分，總分40分，>37分為正常，35～37分為臨界，<35分為異常，提示有腦損傷。

1.2研究方法 (1)比較FGR腦損傷組、FGR無腦損傷組、對照組三組之間孕婦外周血及臍血中S100B蛋白的差異；(2)比較不同病因所致FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平的差異；(3)分析FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白變化情況的相關性；分析腦損傷組孕婦臍血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度的相關性；分析腦損傷組孕婦外周血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度的相關性。(4)于新生兒出生后3、6、9、12個月齡采用丹佛發育篩查診斷量表(DDST)對各組平均發育商進行評估。

2 結 果

2.1三組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平比較 腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較對照組明顯增高，差異均有統計學意義(t=4.341、3.943,P<0.05),腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較無腦損傷組增高，差異均有統計學意義(t=3.564、2.992,P<0.05),無腦損傷組孕婦外周血、臍血S100B蛋白水平較對照組稍增高，但差異均無統計學意義(t=0.998、1.207,P>0.05)。見表1。

表1 三組孕婦外周血及臍血中S100B 蛋白水平比較

2.2不同病因所致腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白水平比較 胎兒因素、胎盤因素所致腦損傷組中孕婦外周血及臍帶血中S100B蛋白水平稍高于母體因素、臍帶因素所致腦損傷，但差異無統計學意義(F=3.67，P>0.05)。見表2。

表2 不同病因所致腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白水平比較

2.3FGR腦損傷組孕婦外周血及臍血中S100B蛋白的相關性分析 經Pearson 直線相關分析，FGR腦損傷組孕婦外周血S100B蛋白與臍血S100B 蛋白呈顯著正相關(r=0.661，P<0.05)；FGR臍血S100B蛋白與腦損傷呈顯著正相關(r=0.903，P<0.05)； FGR外周血S100B蛋白與腦損傷呈顯著正相關(r=0.749，P<0.05)。

2.4三組不同月齡新生兒總平均發育商比較 腦損傷組各月齡新生兒總平均發育商低于對照組和無腦損傷組，差異均有統計學意義(P<0.05)；FGR無腦損傷組與對照組各月齡總平均發育商比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組不同月齡新生兒總平均發育商比較

3 討 論

FGR病因主要包括源于母親疾病、胎兒染色體異常和胎兒感染、胎盤功能不全及臍帶因素。我國 FGR發生率占妊娠總數的 8.8%，且早產兒高于足月兒[8]，其圍生期發病率和死亡率比正常妊娠高4～8倍。FGR可導致胎兒神經系統損害、心血管系統損害、生長障礙等多臟器功能損害[9-10]，而在這一系列近遠期并發癥中，神經系統的并發癥對新生兒日后生存質量影響尤為深遠。由于 FGR 胎兒腦損傷始于宮內，損傷為永久性且往往不可逆，因此在孕期早發現、早干預是改善FGR 胎兒神經系統不良預后的根本有效途徑。

目前，雖然研究人員在圍生期胎兒臨床監測方面取得了較大的進展，但是如何早期發現胎兒或新生兒腦損傷仍然是一個挑戰。對于圍產兒腦損傷的診斷主要依據病因、臨床表現、實驗室檢查。當影像學圖像仍為陰性時，腦損傷可能已經處于亞臨床階段，常規監測難以檢測出亞臨床病變。這些檢查手段均難以對圍產兒腦損傷做出早期診斷，因而無法對圍產兒腦損傷進行臨床早期干預治療。國內外研究發現，神經生物標記物可用于監測高危胎兒和新生兒，包括氧化應激標志物、神經蛋白和血管活性劑[11]。S100B蛋白是圍生期中樞神經系統發育和損傷的一個成熟的生物標志物。由于其簡單易行和可重復性，操作簡單無創，被認為是一種理想的神經生物標記物。國外有研究表明，S100B蛋白可以作為早產兒和新生兒大腦發育或損傷的可靠標志物[12-13]。國內外對 FGR 孕婦的胎兒在產前有無腦損傷研究甚少，臨床工作中尚無法在產前即對 FGR 孕婦的胎兒是否存在腦損傷做出初步診斷。本研究探索早期診斷和預測FGR胎兒腦損傷的有效預測指標，以期能將新生兒腦損傷診斷窗口前移至胎兒期，并在宮內進行早期干預，對改善圍產兒結局、降低出生后腦損傷后遺癥的發生具有重要意義。

S100B蛋白是一種從腦組織中分離出的酸性鈣結合蛋白，是膠質細胞與神經元之間互相作用的橋梁。S100B蛋白可以參與細胞內外鈣離子水平的調節及細胞的能量代謝，具有神經營養作用及平衡退化作用。 S100B蛋白主要由腦內星形膠質細胞產生，腦損傷時，S100B蛋白釋放至細胞外間隙，并通過受損血-腦屏障進入腦脊液和血液[14]，蛋白水平反映出腦損傷程度和范圍。因此，腦脊液和血液中 S100B蛋白水平增高，可以特異性反映腦損傷的發生[15-16]，可作為判斷傷情和預后的生化標志物。研究表明這些母親體內S100B蛋白水平的增加可能反映慢性胎兒腦細胞損傷，可能是胎兒缺氧導致血-腦屏障改變，或者繼發于慢性胎兒缺氧血流量的重新分配，會從中樞神經系統進入胎兒循環的蛋白質。細胞基礎和臨床研究表明，細胞外S100B蛋白水平增加可刺激促炎細胞因子的表達誘導細胞凋亡，過度表達S100B蛋白會增加腦缺氧綜合征易損性[17]。

本研究結果顯示，腦損傷組的孕婦外周血及臍血S100B蛋白水平明顯高于無腦損傷組及對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；FGR無腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白水平稍高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。FGR腦損傷組外周血及臍血中S100B蛋白變化情況有相關性(P<0.05)；腦損傷組臍血及外周血S100B蛋白水平與胎兒娩出后腦損傷程度有相關性(P<0.05)。胎兒因素、胎盤因素所致腦損傷組中孕婦外周血及臍帶血中S100B蛋白水平稍高于母體因素、臍帶因素所致腦損傷，但差異無統計學意義(F=3.67；P>0.05)，分析可能是無論何種原因導致FGR，一旦胎兒出現宮內腦損傷，均可能導致外周血及臍帶血中S100B蛋白水平上升，提示血中S100B蛋白水平與腦損傷有相關性。

本研究采用DDST評價三組新生兒出生后的發育情況，隨訪至新生兒出生后12個月。結果顯示，腦損傷組3、6、9、12個月齡新生兒發育商均低于非腦損傷組及對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。 研究發現外周血及臍血中S100B蛋白水平與腦損傷及預后呈正相關，檢測外周血S100B蛋白水平對圍產期腦損傷早期預后評估有重要價值。臨床工作中可以通過產前抽取孕婦外周血測量S100B蛋白這個量化指標，在產前即能評估FGR孕婦的宮內胎兒腦損傷情況，能及早預測 FGR 發生是否導致圍產兒發生腦損傷，分娩前就可以建立個體化的診治方案，產后有神經系統損害的新生兒能盡早得到干預及治療，最大限度地減少神經系統后遺癥的發生、發展。本研究結果提示，FGR胎兒腦損傷的量化評估指標即能在產前發現神經系統發育的異常，提早預警新生兒或早產兒腦癱等嚴重預后不良疾病的發生、發展，可為后續干預奠定基礎。

綜上所述，S100B蛋白與神經細胞損傷程度呈正相關。S100B蛋白檢測簡便，重復性好，具有較高的敏感性和特異性，是腦損傷的特異性標志。檢測S100B可更準確地預測FGR致腦損傷的發生，從而指導臨床對新生兒腦損傷早期發現、早期干預、早期治療，可用于圍產兒腦損傷的臨床診斷和預后評估，具有重要的臨床價值。