牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物對維持性血液透析患者合并皮膚瘙癢癥的治療作用

熊 艷 許傳文 許 琛 徐艷梅

慢性皮膚瘙癢是維持性血液透析(MHD)患者的常見并發(fā)癥。Kimata等[1]的研究發(fā)現(xiàn)：44%～90%MHD患者有不同程度的皮膚瘙癢，不僅影響其生活質(zhì)量, 還會(huì)造成焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理疾患；出現(xiàn)慢性瘙癢的血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%。MHD合并皮膚瘙癢的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確, 目前尚無特效治療手段[2]，臨床多采用抗組胺藥物、中西醫(yī)外用藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、加巴噴丁等治療，以上治療方法雖有一定作用，但MHD合并皮膚瘙癢仍是長期困擾醫(yī)護(hù)人員和患者的難題。本研究擬探索牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物(商品名為神經(jīng)妥樂平，日本臟器制藥株式會(huì)社生產(chǎn))對尿毒癥合并皮膚瘙癢癥患者的臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年10月—2018年10月在武漢市第四醫(yī)院血液透析中心接受MHD治療超過3個(gè)月的尿毒癥相關(guān)瘙癢癥患者50例，皮膚瘙癢癥狀均持續(xù)超過8周, 且外用藥物、血液灌流、物理治療(理療)等方法的療效較差，排除有惡性腫瘤、其他皮膚病和代謝相關(guān)疾病導(dǎo)致的皮膚瘙癢。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》所陳述的原則，患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分入研究組和對照組，每組 25例。所有患者均應(yīng)用瑞典金寶KA96血液透析機(jī)，透析過程中應(yīng)用碳酸鹽透析液，將透析液流量控制于500 mL/min，血流量維持于200～250 mL/min，同時(shí)給予低分子肝素或普通肝素抗凝。兩組患者均在透析結(jié)束時(shí)根據(jù)病情給予皮下注射促紅細(xì)胞生成素(EPO)、靜脈注射左卡尼汀、口服或靜脈注射鐵劑，以及控制血壓、控制鈣磷代謝失調(diào)、控制飲食等一般治療。在此基礎(chǔ)上，對照組透析后予口服加巴噴丁膠囊(商品名為迭力，江蘇恩華制藥廠)200 mg，每周3次，療程4周。治療組予牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物靜脈注射[7.2 neurotropin unit(NU)，1次/d，療程2周]+牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物片口服(4.0 NU, 2次/d, 療程2周)。治療期間所有患者尿素清除指數(shù)(Kt/V)>1.3。

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較治療前和治療后4周兩組患者相關(guān)腎功能和炎癥指標(biāo)，包括血鈣、 β2微球蛋白(β2-MG)、 超敏CRP(hs-CRP)、 血磷、 全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血清肌酐(sCr)、血壓、Kt/V、血紅蛋白(Hb)。采用皮膚瘙癢VAS評分評價(jià)治療效果，以10 cm長尺兩端分別計(jì)0分(無瘙癢)和10分(難以忍受的瘙癢), 由患者根據(jù)其感受進(jìn)行評分, 1～3分為輕度, 4～6分為中度，≥7分為重度。VAS評分下降0～2分為無效，下降3～5分為有效，下降≥6分為顯效。計(jì)算總有效率，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。采用改良Duo評分評價(jià)患者皮膚瘙癢程度，評分標(biāo)準(zhǔn)包括4個(gè)方面。①嚴(yán)重程度：瘙癢輕、不需搔抓為1分，需搔抓但無抓破皮膚為2分，搔抓后瘙癢不能緩解為3分，搔抓破皮后仍有瘙癢為4分，煩躁不安為5分。②分布范圍：單部位為1分，分散多部位為2分，全身性為3分。③發(fā)作頻率：短時(shí)間(<10 min/次)內(nèi)發(fā)作4次或長時(shí)間(≥10 min/次)發(fā)作1次為1分，最高得分5分。④對睡眠的干擾：每次因皮膚瘙癢蘇醒為2分，最高14分。上述①～③項(xiàng)于上、下午分別評定1次，最高可能得分為26分，24 h最高可能評分為 40分，總分越高提示皮膚瘙癢越嚴(yán)重[3]。比較兩組患者治療前和治療后2、4周的瘙癢VAS評分、改良Duo評分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前情況比較 兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓、Hb等一般情況，血清β2-MG、hs-CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)，以及腎功能相關(guān)指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表1、2。

表1 兩組患者基本資料對比分析 (N=25)

2.2 同組患者治療前后比較 治療后4周，兩組患者的β2-MG、hs-CRP、血磷、iPTH、收縮壓、舒張壓均較本組治療前顯著下降(P值均<0.05)，Kt/V、Hb均顯著升高(P值均<0.05)；而兩組治療后血鈣、sCr與本組治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療后比較 治療后4周，研究組的β2-MG、hs-CRP、收縮壓、舒張壓均顯著低于對照組(P值均<0.05)，而血鈣、血磷、iPTH、sCr、Kt/V、Hb的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和腎功能的比較

2.4 兩組患者皮膚瘙癢VAS評分、改良Duo評分比較 治療前，兩組患者的皮膚瘙癢VAS評分、改良Duo評分的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療后2周，研究組皮膚瘙癢VAS評分、改良Duo評分均較治療前顯著下降(P值均<0.05)；治療后4周，兩組患者的瘙癢VAS評分、改良Duo 評分均較同組治療前下降(P值均<0.05)。治療后2和4周，研究組的皮膚瘙癢VAS評分、改良Duo評分均顯著低于對照組(P值均<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后皮膚瘙癢VAS評分和改良Duo評分比較 分)

2.5 兩組患者的臨床療效比較 研究組患者總有效率為88%，對照組為68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 (N=25)

2.6 安全性評價(jià) 治療期間，研究組出現(xiàn)惡心1例，頭昏1例；對照組出現(xiàn)嗜睡1例。研究組和對照組的總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8%和4%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05) 。給予對癥治療后，兩組患者的上述癥狀均得以緩解，對本次研究結(jié)果未造成不良影響。

3 討 論

隨著血液透析技術(shù)的不斷提高，慢性腎功能不全患者的平均壽命不斷延長，皮膚瘙癢癥為其常見的并發(fā)癥之一。國際透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)[4]發(fā)現(xiàn)，不同程度尿毒癥患者的皮膚瘙癢與其睡眠質(zhì)量、抑郁狀態(tài)、生活質(zhì)量緊密相關(guān)，嚴(yán)重的皮膚瘙癢是尿毒癥患者死亡的一個(gè)不可忽視的相關(guān)因素。尿毒癥患者皮膚瘙癢癥是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，無法用單一因素來解釋。 目前有如下學(xué)說闡述了尿毒癥瘙癢可能的發(fā)病機(jī)制：皮膚干燥學(xué)說認(rèn)為皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢發(fā)生存在顯著相關(guān)性;免疫炎癥學(xué)說認(rèn)為尿毒癥瘙癢是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚病變; 組胺與甲狀旁腺激素機(jī)制認(rèn)為組胺水平的升高可能與瘙癢發(fā)生有關(guān)，甲狀旁腺激素刺激肥大細(xì)胞增生，進(jìn)而導(dǎo)致組胺釋放，尿毒癥皮膚瘙癢癥患者血清中組胺水平較無皮膚瘙癢者顯著升高；阿片類物質(zhì)假說認(rèn)為尿毒癥瘙癢是由內(nèi)源性阿片系統(tǒng)紊亂引起[5-6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，透析齡與Kt/V是MHD患者皮膚瘙癢癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前主要采用改善透析方式、使用抗組胺藥物、阿片受體靶向治療、煙酰胺、甲鈷胺、外用藥物等幾種方式聯(lián)合治療，雖在一定程度上緩解了患者皮膚瘙癢的癥狀，但尿毒癥瘙癢仍是長期困擾醫(yī)護(hù)人員和患者的難題之一。

加巴噴丁是一種人工合成的氨基酸，常用于治療癲癇和神經(jīng)痛。Manenti等[8]研究發(fā)現(xiàn)，每次透析后給予患者服用加巴噴丁(100～300 mg)，可有效減少尿毒癥患者皮膚瘙癢的發(fā)生并減輕其程度。Amirkhanlou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁治療2周后尿毒癥患者皮膚瘙癢的程度顯著減輕，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Vila等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)療法無效時(shí)，使用加巴噴丁可以達(dá)到相對滿意的效果。

臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，但目前尚無藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究。研究結(jié)果表明，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物具有抗瘙癢作用。在患者透析15 min 后，皮膚中補(bǔ)體C3a大量增加，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能明顯抑制C3a水平，緩解瘙癢癥狀。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能降低瘙癢患者血清脂質(zhì)過氧化物水平，抑制透析患者C3激活，從而達(dá)到止癢的效果。P物質(zhì)是MHD患者瘙癢發(fā)生的另一個(gè)原因，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能降低P物質(zhì)水平，可直接或間接地調(diào)節(jié)皮內(nèi)神經(jīng)密度，可能是其治療表皮內(nèi)神經(jīng)增生引起的瘙癢的機(jī)制[12]。體外實(shí)驗(yàn)研究[13]發(fā)現(xiàn)，在干皮鼠模型中牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物從真皮進(jìn)入表皮抑制神經(jīng)的延伸，可以上調(diào)表皮神經(jīng)排斥因子semaphorin 3A，從而降低瘙癢閾值。Kaneko等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，每周1次注射牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物，注射7次后可顯著改善保濕劑和抗過敏劑治療無效者的瘙癢VAS評分和皮膚病生活質(zhì)量量表(DLQI)評分，且對于代謝綜合征、內(nèi)分泌失調(diào)、心因性疾病等導(dǎo)致的皮膚瘙癢癥也有止癢效果。

MHD合并皮膚瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，本研究在有效控制患者鈣磷代謝、改善血液透析方式的基礎(chǔ)上，觀察了牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物與加巴噴丁的臨床療效，從定性評估結(jié)果看，兩種藥物均能夠有效改善患者的瘙癢VAS評分和改良Duo評分，且本研究觀察到部分患者注射牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物1周瘙癢癥狀即得到明顯改善，2周時(shí)研究組患者皮膚瘙癢VAS評分和改良Duo評分均優(yōu)于對照組，比加巴噴丁更快地緩解了瘙癢癥狀。同時(shí)，觀察到研究組患者血β2-MG、hs-CRP均顯著低于對照組，但兩組患者血鈣、血磷、iPTH的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究[15-16]結(jié)果顯示，該藥物可以改善MHD患者的慢性疼痛、抑郁和不寧腿綜合征。而在安全性方面，研究結(jié)果[17]顯示，5 882例患者應(yīng)用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射劑后，85例(1.4%)發(fā)生不良反應(yīng)，均未行特殊處理自行恢復(fù)。該藥物對于透析患者也同樣安全[15]。在日本，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液年使用量約為7 000萬支。雖文獻(xiàn)報(bào)道, 曾發(fā)生不能排除因果關(guān)系的休克，但在我國臨床應(yīng)用多年來(其針劑用藥時(shí)間最長為56周)鮮見嚴(yán)重過敏反應(yīng)的報(bào)道。文獻(xiàn)關(guān)于牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物的藥代動(dòng)力學(xué)及其在腎功能不全患者中應(yīng)用，僅有小樣本的報(bào)道，因此該藥物在腎衰竭和MHD患者中應(yīng)用的安全性有待于大樣本量、長時(shí)間的臨床觀察。

MHD 患者皮膚瘙癢癥雖不是直接導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素，但會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，給其在生理和心理上帶來痛苦。本研究在優(yōu)化血液透析方式、調(diào)節(jié)鈣磷代謝失調(diào)、控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、改善慢性炎癥狀態(tài)的基礎(chǔ)上，采用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物治療MHD合并皮膚瘙癢癥，取得較好的治療效果，安全性、可行性高，可在臨床推廣使用。本研究樣本量較小，為單中心研究，且僅行短期定性評估，所得結(jié)論還需進(jìn)一步大規(guī)模臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的驗(yàn)證。