未化療乳腺癌三維超聲特征與異質性評價指標的相關性分析

盧利仁 黃斌* 朱羅茜 許曉靜 黃安茜 戴超超

乳腺癌嚴重威脅全球女性的生命健康，對公共衛生構成了巨大的挑戰［1］。三維乳腺自動成像技術可連續斷層掃描乳腺病灶的橫向、縱向和冠狀面圖像信息，能在乳腺癌的診斷中較傳統手持超聲提供更豐富的三維圖像信息。孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人類表皮生長因子受體2（Her-2）及增殖細胞核抗原Ki67等與乳腺惡性腫瘤異質性相關的分子生物學指標在病人個體化治療中發揮了重要作用。本研究意在探討乳腺癌三維聲像圖特征與孕激素受體、雌激素受體、人類表皮生長因子受體2及增殖細胞核抗原Ki67之間的內在關系，期望在早期為臨床診治中提供參考指標。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年12月至2017年12月本院行三維超聲檢查并經手術病理證實的單側單發乳腺癌患者279例（279個惡性病灶）。患者均為女性，年齡28～85歲，平均年齡（55±11）歲。（1）納入標準：①手術切除病理證實為乳腺癌；②經手術切除后可獲取完整的ER、PR、Her-2、Ki67等異質性相關的評價指標。（2）排除標準：①只有穿刺活檢而無手術后病理及免疫組化者；②術前有放療或化療者。排除23個新輔助化療病灶及6個分子生物學指標不全病灶，入選231例患者（231個乳腺惡性病灶）。

1.2 方法 采用Siemens Acuson S2000自動三維超聲診斷儀（ABVS）。囑患者仰臥位及自然呼吸，使檢查部位完全暴露，適當加壓14L5 V探頭使之緊貼乳房皮膚，啟動程序后探頭對乳腺自動進行掃查并將獲得的圖像傳輸到圖文數據處理系統。

1.3 觀察指標 觀察乳腺癌的三維乳腺超聲圖像特征：腫瘤部位（左乳或右乳）、腫塊最大徑、形狀（是否規則）、邊緣（是否光滑）、腫瘤內有無微鈣化及冠狀面匯聚征和跳躍征情況。匯聚征［2］指病灶周邊向中心匯聚的放射狀條索樣高回聲的超聲圖像（見圖1），跳躍征［3］指病變周圍條狀回聲使病變與周圍組織界面中斷的現象（見圖2）。讀片均由2名>5年ABVS乳腺診斷經驗的超聲醫師雙盲獨立完成，對有異議的圖像再由>10年醫師讀片確定。

1.4 異質性評價指標判定標準 PR、ER均以陽性細胞數≥10%計為陽性，增殖細胞核抗原Ki67陽性細胞數≥20%計為陽性［4］，否則為陰性。人類表皮生長因子受體2以CerbB-2評分為0或者1+為陰性，評分為3+為陽性，否則根據FISH檢測判定［5］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件。計數資料比較用卡方檢驗及矯正卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三維超聲檢查結果 231個乳腺癌病灶左乳114例，右乳117例，腫塊最大徑0.6～8.0 cm，平均（2.265±1.031）cm，中位數2.1 cm，形態規則88例，不規則143例，邊緣光整32例，不光整199例，微鈣化107個（見圖3），冠狀面匯聚征106個，冠狀面跳躍征102個。

2.2 乳腺惡性腫瘤三維聲像圖特征與異質性評價指標高低表達的內在關系 見表1。

圖1 三維超聲冠狀面匯聚征

圖2 三維超聲冠狀面匯聚征、橫斷面和矢狀面形態不規則、邊緣不光整

圖3 三維超聲冠狀面病灶內微鈣化

表1 三維超聲特征與異質性評價指標分析［n（%）］

3 討論

乳腺惡性腫瘤因其異質性而導致不同治療反應及預后，以免疫組化替代乳腺癌基因譜的分子生物學診斷為乳腺癌的異質性及個體化治療等提供新的方法。乳腺三維自動超聲成像系統，可以實現多平面重建，具有高度可重復性，其獨特的冠狀面可清晰觀察乳腺癌病灶與周圍組織間的相互關系，較常規超聲二維平面獲取更多信息。

ER、PR是乳腺癌內分泌治療的重要參考指標，三維超聲特征形態是否規則是乳腺癌的重要超聲表現。形態規則組乳腺癌病灶ER、PR陽性表達率低于形態不規則組，ZHENG等［6］發現ER、PR、Her-2三者均低表達的三陰性乳腺癌與形態規則相關，可能與這類乳腺癌增殖速度快，基質反應較少，較為一致性的浸潤性行為，從而形成膨脹性邊緣，更多表現為邊界清晰、形態規則。本資料與之相符，因此，形態是否規則對內分泌治療有一定的提示作用。

Ki67及Her-2基因的高表達均可以提示細胞增殖能力，且影響疾病的預后與復發。腫瘤最大徑大的腫塊組Ki67、Her-2基因表達高于最大徑小者，ER表達低于最大徑小者，差異有統計學意義（P<0.05），提示Ki67、Her-2基因的高表達及ER低表達與癌細胞增殖速度快相關。

微鈣化是乳腺癌的重要惡性超聲表現之一，三維乳腺超聲不僅在非腫塊型乳腺癌的鈣化檢出率高于傳統二維超聲，且還能通過三維冠狀面評估鈣化在腫塊內分布的范圍，彌補傳統二維超聲對病變范圍進行評估的不足之處。本資料結果顯示，含微鈣化病灶的Her-2陽性率高于不含微鈣化腫塊者，差異有統計學意義（P<0.05），表明腫塊內微小鈣化與Her-2陽性表達相關，且Her-2陽性表達的病灶細胞增殖能力強和侵襲能力強，惡性程度高且預后較差［7］。因此微小鈣化的出現可以為乳腺癌分子靶向治療提供治療信息。

既往有文獻［8］報道匯聚征鑒別診斷乳腺腫塊的良、惡性具有良好的特異度和敏感度。乳腺癌伴有匯聚征組的ER、PR陽性率高于無匯聚征組，無匯聚征組Ki67陽性率高于伴有匯聚征組，可能原因是ER、PR高表達，Ki67低表達多見于Lumina A型乳腺癌，這一低級別亞型乳腺癌生長較慢，有絲分裂率低于高等級的腫瘤，對增生反應敏感和促纖維化明顯，導致病灶周邊更多的出現匯聚征象［6］。LI等［9］認為Ki67的變化值與新輔助化療療效相關，而靳鳳梅等［10］研究樣本中包含新輔助化療患者，未考慮Ki67與新輔助化療的相關性，與本資料結果不同。Ki67是目前較為肯定的核增殖標志物，其低表達是腫瘤細胞增殖不活躍的表現［11］。鄭逢洋等［12］研究得出激素受體陽性、Ki67低表達、低級別及較小病灶是冠狀面出現匯聚征的危險因素，提示伴有匯聚征的乳腺癌腫塊，癌細胞增殖速度慢，級別低，腫塊直徑小。因此，匯聚征對乳腺癌患者內分泌治療的用藥選擇，評估治療及預后有一定提示作用。

乳腺癌三維超聲特征（形態不規則、腫塊最大徑、腫塊內微鈣化及冠狀面匯聚征）與分子生物學指標有一定的相關性，為乳腺癌的個體化治療提供一定的參考價值，間接評價乳腺癌預后、轉歸。