未化療乳腺癌三維超聲特征與異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)性分析

盧利仁 黃斌* 朱羅茜 許曉靜 黃安茜 戴超超

乳腺癌嚴(yán)重威脅全球女性的生命健康，對(duì)公共衛(wèi)生構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)［1］。三維乳腺自動(dòng)成像技術(shù)可連續(xù)斷層掃描乳腺病灶的橫向、縱向和冠狀面圖像信息，能在乳腺癌的診斷中較傳統(tǒng)手持超聲提供更豐富的三維圖像信息。孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her-2）及增殖細(xì)胞核抗原Ki67等與乳腺惡性腫瘤異質(zhì)性相關(guān)的分子生物學(xué)指標(biāo)在病人個(gè)體化治療中發(fā)揮了重要作用。本研究意在探討乳腺癌三維聲像圖特征與孕激素受體、雌激素受體、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2及增殖細(xì)胞核抗原Ki67之間的內(nèi)在關(guān)系，期望在早期為臨床診治中提供參考指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年12月至2017年12月本院行三維超聲檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的單側(cè)單發(fā)乳腺癌患者279例（279個(gè)惡性病灶）。患者均為女性，年齡28～85歲，平均年齡（55±11）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)切除病理證實(shí)為乳腺癌；②經(jīng)手術(shù)切除后可獲取完整的ER、PR、Her-2、Ki67等異質(zhì)性相關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①只有穿刺活檢而無(wú)手術(shù)后病理及免疫組化者；②術(shù)前有放療或化療者。排除23個(gè)新輔助化療病灶及6個(gè)分子生物學(xué)指標(biāo)不全病灶，入選231例患者（231個(gè)乳腺惡性病灶）。

1.2 方法 采用Siemens Acuson S2000自動(dòng)三維超聲診斷儀（ABVS）。囑患者仰臥位及自然呼吸，使檢查部位完全暴露，適當(dāng)加壓14L5 V探頭使之緊貼乳房皮膚，啟動(dòng)程序后探頭對(duì)乳腺自動(dòng)進(jìn)行掃查并將獲得的圖像傳輸?shù)綀D文數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察乳腺癌的三維乳腺超聲圖像特征：腫瘤部位（左乳或右乳）、腫塊最大徑、形狀（是否規(guī)則）、邊緣（是否光滑）、腫瘤內(nèi)有無(wú)微鈣化及冠狀面匯聚征和跳躍征情況。匯聚征［2］指病灶周邊向中心匯聚的放射狀條索樣高回聲的超聲圖像（見(jiàn)圖1），跳躍征［3］指病變周圍條狀回聲使病變與周圍組織界面中斷的現(xiàn)象（見(jiàn)圖2）。讀片均由2名>5年ABVS乳腺診斷經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師雙盲獨(dú)立完成，對(duì)有異議的圖像再由>10年醫(yī)師讀片確定。

1.4 異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn) PR、ER均以陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥10%計(jì)為陽(yáng)性，增殖細(xì)胞核抗原Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)≥20%計(jì)為陽(yáng)性［4］，否則為陰性。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2以CerbB-2評(píng)分為0或者1+為陰性，評(píng)分為3+為陽(yáng)性，否則根據(jù)FISH檢測(cè)判定［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)及矯正卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三維超聲檢查結(jié)果 231個(gè)乳腺癌病灶左乳114例，右乳117例，腫塊最大徑0.6～8.0 cm，平均（2.265±1.031）cm，中位數(shù)2.1 cm，形態(tài)規(guī)則88例，不規(guī)則143例，邊緣光整32例，不光整199例，微鈣化107個(gè)（見(jiàn)圖3），冠狀面匯聚征106個(gè)，冠狀面跳躍征102個(gè)。

2.2 乳腺惡性腫瘤三維聲像圖特征與異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)高低表達(dá)的內(nèi)在關(guān)系 見(jiàn)表1。

圖1 三維超聲冠狀面匯聚征

圖2 三維超聲冠狀面匯聚征、橫斷面和矢狀面形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整

圖3 三維超聲冠狀面病灶內(nèi)微鈣化

表1 三維超聲特征與異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)分析［n（%）］

3 討論

乳腺惡性腫瘤因其異質(zhì)性而導(dǎo)致不同治療反應(yīng)及預(yù)后，以免疫組化替代乳腺癌基因譜的分子生物學(xué)診斷為乳腺癌的異質(zhì)性及個(gè)體化治療等提供新的方法。乳腺三維自動(dòng)超聲成像系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)多平面重建，具有高度可重復(fù)性，其獨(dú)特的冠狀面可清晰觀察乳腺癌病灶與周圍組織間的相互關(guān)系，較常規(guī)超聲二維平面獲取更多信息。

ER、PR是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要參考指標(biāo)，三維超聲特征形態(tài)是否規(guī)則是乳腺癌的重要超聲表現(xiàn)。形態(tài)規(guī)則組乳腺癌病灶ER、PR陽(yáng)性表達(dá)率低于形態(tài)不規(guī)則組，ZHENG等［6］發(fā)現(xiàn)ER、PR、Her-2三者均低表達(dá)的三陰性乳腺癌與形態(tài)規(guī)則相關(guān)，可能與這類乳腺癌增殖速度快，基質(zhì)反應(yīng)較少，較為一致性的浸潤(rùn)性行為，從而形成膨脹性邊緣，更多表現(xiàn)為邊界清晰、形態(tài)規(guī)則。本資料與之相符，因此，形態(tài)是否規(guī)則對(duì)內(nèi)分泌治療有一定的提示作用。

Ki67及Her-2基因的高表達(dá)均可以提示細(xì)胞增殖能力，且影響疾病的預(yù)后與復(fù)發(fā)。腫瘤最大徑大的腫塊組Ki67、Her-2基因表達(dá)高于最大徑小者，ER表達(dá)低于最大徑小者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示Ki67、Her-2基因的高表達(dá)及ER低表達(dá)與癌細(xì)胞增殖速度快相關(guān)。

微鈣化是乳腺癌的重要惡性超聲表現(xiàn)之一，三維乳腺超聲不僅在非腫塊型乳腺癌的鈣化檢出率高于傳統(tǒng)二維超聲，且還能通過(guò)三維冠狀面評(píng)估鈣化在腫塊內(nèi)分布的范圍，彌補(bǔ)傳統(tǒng)二維超聲對(duì)病變范圍進(jìn)行評(píng)估的不足之處。本資料結(jié)果顯示，含微鈣化病灶的Her-2陽(yáng)性率高于不含微鈣化腫塊者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明腫塊內(nèi)微小鈣化與Her-2陽(yáng)性表達(dá)相關(guān)，且Her-2陽(yáng)性表達(dá)的病灶細(xì)胞增殖能力強(qiáng)和侵襲能力強(qiáng)，惡性程度高且預(yù)后較差［7］。因此微小鈣化的出現(xiàn)可以為乳腺癌分子靶向治療提供治療信息。

既往有文獻(xiàn)［8］報(bào)道匯聚征鑒別診斷乳腺腫塊的良、惡性具有良好的特異度和敏感度。乳腺癌伴有匯聚征組的ER、PR陽(yáng)性率高于無(wú)匯聚征組，無(wú)匯聚征組Ki67陽(yáng)性率高于伴有匯聚征組，可能原因是ER、PR高表達(dá)，Ki67低表達(dá)多見(jiàn)于Lumina A型乳腺癌，這一低級(jí)別亞型乳腺癌生長(zhǎng)較慢，有絲分裂率低于高等級(jí)的腫瘤，對(duì)增生反應(yīng)敏感和促纖維化明顯，導(dǎo)致病灶周邊更多的出現(xiàn)匯聚征象［6］。LI等［9］認(rèn)為Ki67的變化值與新輔助化療療效相關(guān)，而靳鳳梅等［10］研究樣本中包含新輔助化療患者，未考慮Ki67與新輔助化療的相關(guān)性，與本資料結(jié)果不同。Ki67是目前較為肯定的核增殖標(biāo)志物，其低表達(dá)是腫瘤細(xì)胞增殖不活躍的表現(xiàn)［11］。鄭逢洋等［12］研究得出激素受體陽(yáng)性、Ki67低表達(dá)、低級(jí)別及較小病灶是冠狀面出現(xiàn)匯聚征的危險(xiǎn)因素，提示伴有匯聚征的乳腺癌腫塊，癌細(xì)胞增殖速度慢，級(jí)別低，腫塊直徑小。因此，匯聚征對(duì)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的用藥選擇，評(píng)估治療及預(yù)后有一定提示作用。

乳腺癌三維超聲特征（形態(tài)不規(guī)則、腫塊最大徑、腫塊內(nèi)微鈣化及冠狀面匯聚征）與分子生物學(xué)指標(biāo)有一定的相關(guān)性，為乳腺癌的個(gè)體化治療提供一定的參考價(jià)值，間接評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后、轉(zhuǎn)歸。