腸道菌群與肥胖

張琳琳

肥胖，是體內甘油三酯積聚過多形成的一種狀態，可引起人體病理、生理改變，還會增加糖尿病、心血管疾病和其他并發癥的發生風險［1］。1975年至2016年，全球青少年女性肥胖率從0.7%上升至5.6%，青少年男性肥胖率從0.9%上升至7.8%［2］。1991年至2015年，中國9個省份的青少年肥胖率逐年上升［3］。研究發現，除了過度飲食、疏于鍛煉、遺傳等常見因素，腸道菌群的改變也會導致肥胖［4］。腸道菌群在調節機體代謝中發揮著重要作用，被稱為人體的“第二器官”，甚至是內分泌器官［5］，在肥胖、免疫、糖尿病等領域有很大的研究價值，逐漸成為近年來的研究熱點。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是一個龐大、復雜的生態系統，目前已知有1 000多種腸道微生物，包含放線菌門、厚壁菌門、藍菌門、螺旋菌門、擬桿菌門、疣微菌門等，重達1.5 kg，總數在人體細胞10倍之上，其中厚壁菌門和擬桿菌門占90%［6］，是腸道的絕對優勢菌。各菌群依照腸道酸堿度和氧含量的差異分布在不同位置，從胃到直腸數量呈遞增趨勢。腸道菌群與其生活的環境形成腸道微生態，腸道菌群是其核心部分，與腸道細胞呈共生互利關系［7］。隨著16SrRNA測序技術和高通量測序技術的發展，通過對腸道菌群進行定性和定量的研究，獲取了大量相關有效信息。飲食習慣［8］、藥物使用、年齡大小、人種差異、地理位置［9］、宿主基因［10］等因素均可影響腸道菌群在人體內的數量和分布。腸道菌群，在維持腸上皮屏障的完整性、腸道菌群的穩定、減輕炎癥反應、增加饑餓抑制激素的表達、平衡脂肪生成、脂肪酸氧化降解［11］、維持機體腸道內環境穩態等方面發揮著重要的作用。USSAR等［12］研究發現，腸道菌群的改變可引起肥胖癥。

2 腸道菌群與肥胖癥

肥胖者的脂肪組織比例相對增加，根據增加程度不同可分為超重或肥胖。研究發現，肥胖與腸道菌群的構成比例、數量相關［13］。在肥胖小鼠個體中，厚壁菌門和擬桿菌門的比例發生變化，厚壁菌門的數量多于擬桿菌門，使得腸道更有效吸收食物中的熱量，從而引起肥胖［14］。肥胖者減肥成功后，其腸道內厚壁菌門與擬桿菌門的比例有所下降［15］。若將肥胖小鼠的糞便微生物移植給無菌小鼠，即使無菌小鼠正常飲食，也可導致肥胖。由此可見，腸道菌群具有傳染性，但至于肥胖能否傳染尚沒有研究證實。TURNBAUGH等［16］研究發現，腸道菌群通過影響從飲食中獲取能量的效率和能量的儲存及利用，干預能量平衡，進而參與肥胖形成。另外，OBERBACH等［17］研究發現，高脂肪飲食可以增加腸道中疣微菌和脫硫弧菌的數量，影響機體能量的產生，干擾糖脂化合物代謝，導致病態肥胖的發生。由此可見，腸道菌群的紊亂與肥胖相互作用，形成惡性循環，若介入這一過程，可治療肥胖。

3 腸道菌群調節肥胖的作用機制

3.1 短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸（SCFAs）是機體能量的來源之一，包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽等，是腸道膳食纖維經細菌發酵產生的主要代謝物［18］。其中，乙酸鹽由腸道厭氧菌產生，而丙酸鹽和丁酸鹽由其他腸道細菌亞群產生［19］。SCFAs與G蛋白偶聯受體（GPCRs）結合，可作為信號分子調控基因表達。KIMURA等［20］研究發現，SCFAs與GPR41結合可刺激瘦素的產生，GPR43缺陷的小鼠攝入低脂飲食也會肥胖。腸道菌群紊亂后SCFAs表達減少，革蘭陰性菌易于繁殖，其產生的脂多糖侵入血液與CD14形成復合物，產生一系列非特異性炎癥級聯反應，從而引起代謝性內毒素血癥，最終導致肥胖的發生［21］。富含纖維和低脂肪的飲食可使腸道產生大量的SCFAs［22］，而大量SCFAs會降低腸道局部的pH值，那么耐酸的優勢菌群就可以抑制不耐酸病原體的生長繁殖［23］，并且隨著SCFAs數量的增加會抑制食欲。據此推測，一旦SCFAs調控通路受阻，機體更易肥胖。所以，SCFAs及其作用途徑將會成為治療肥胖的新靶點。

3.2 腸黏膜通透性 腸黏膜屏障主要由腸上皮細胞之間的緊密連接及腸細胞、杯狀細胞分泌的黏液［24］、分泌型抗體（SIgA）及抑菌物質等組成，可以防止病原體和有害物質的入侵。腸黏膜的通透性受SCFAs的影響，其中丁酸鹽、丙酸鹽起主要作用。MORRISON等［25］研究發現，丁酸鹽可以影響腸上皮細胞之間的緊密連接，減弱細菌的變位，增強腸道屏障功能。無菌動物的腸上皮更新速率慢，在菌群定植后趨于正常，腸上皮更新在維持腸道通透性中具有重要作用［26］。正常的腸道菌群可修復腸道黏膜屏障［27］，抑制條件致病菌的生長，如丁酸梭菌抑制沙門菌［28］。實驗研究證明，抗生素治療的小鼠或無菌小鼠更容易感染腸道致病菌［29］。菌群紊亂是導致腸黏膜屏障功能損傷的重要原因，若腸道黏膜屏障被破壞，G-菌大量生長腸黏膜通透性增加，會引發炎癥性腸病。周鋮等［30］研究發現，炎癥性腸病患者腸道中丁酸梭菌的數量均見減少，可以通過移植糞菌重建腸道菌群來治療炎癥性腸病。曹戰江［31］研究指出，高脂飲食可以增加SD大鼠腸黏膜的通透性，導致內毒素入血，白細胞介素-6等炎癥因子水平上升，誘發肥胖及相關炎癥的產生。亦有研究發現，肥胖者腸黏膜的通透性較正常人增加。未來有望通過口服益生菌修復腸黏膜屏障等方式，調節腸黏膜的通透性來治療肥胖癥。

3.3 膽汁酸 膽汁酸（BA）是膽汁的重要成分，包含初級膽汁酸、次級膽汁酸等類型，主要參與脂肪代謝。初級膽汁酸是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的，隨膽汁進入腸道后經腸道菌群代謝，產生50多種次級膽汁酸［32］。7α-羥化酶（CYP7A1）和甾醇12α-羥化酶（CYP8B1）是膽汁酸合成的限制酶，腸道菌群通過調控此二酶的基因表達來調節BA的合成。BA通過激活法尼醇X受體（FXR，膽汁酸受體）和G蛋白偶聯膽汁酸受體5（TGR5），促進腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），調節葡萄糖代謝。腸內活化的FXR，可以誘導內分泌激素成纖維細胞生長因子15/19（FGF15/19）降低CYP7A1和 CYP8B1的轉錄，從而抑制BA合成［33］。菌群失調可顯著影響BA的合成代謝，影響正常膽固醇分解和代謝，葡萄糖穩態無法維持［34］。實驗研究表明，聯合抗生素可顯著改變各種腸道細菌的相對豐度，進而影響小鼠肝、腸膽汁酸的合成［35］。牛磺酸等初級膽汁酸，可修復由抗生素或毒素引起的菌群紊亂［36］；次級膽汁酸，可顯著降低膳食脂肪的吸收、減少餐后甘油三酯的漂移［37］。膽鹽水解酶（BSH），廣泛存在于腸道菌群中，可迅速水解初級膽汁酸。具有BSH活性的厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門等可促進BA的代謝。實驗研究表明，以膽汁酸為飼料的大鼠體內，革蘭陽性厚壁菌門的豐度顯著增大［38］。因膽汁酸有抑菌作用，其分泌減少有利于產生致病物質脂多糖的G-菌生長繁殖。綜上，腸道菌群可以影響膽汁酸的合成代謝，進而參與肥胖的發生，膽汁酸又能夠調節腸道菌群的構成。

4 小結

肥胖是多因素疾病，復雜又龐大的腸道菌群對肥胖癥的調控作用引起越來越多的重視，腸道菌群或將成為治療肥胖的新靶點。相信不久的將來，可以通過口服益生菌、改善飲食、干預膽汁酸代謝通路等方式，調控腸道菌群及其代謝來治療肥胖癥，為眾多肥胖癥患者帶來福音。