他汀類降脂藥物對伴或不伴急性冠狀動脈綜合征CIN患者影響Meta分析

崔陳敏 裘怡 朱斌*

造影劑腎病（CIN）是一種醫源性疾病，是指血管內注射碘造影劑后24～72 h血肌酐較基線上升25%或>5 mg/L，且排除其他可能因素的腎臟損害［1］。當前臨床造影劑應用越來越普遍，CIN發病率相應升高，隨之增加患者的住院時間、醫療費用、心臟病和腦卒中發作風險，遠期病死率升高及其它不良事件的發生亦可能與之有關［2-3］。有研究表明，他汀類降脂藥不僅有調節血脂、抗炎等作用，在CIN預防及治療方面也有一定成效，然而循證依據不足，有些研究甚至得出陰性結論。本文系統評價他汀類降脂藥物對伴或不伴急性冠狀動脈綜合征患者造影劑相關腎功能損害的療效，探討他汀類藥物對CIN的預防作用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、Embase、PubMed、ScienceDirect、CBM、WanFang Data、CNKI數據庫。剔除動物實驗，搜索他汀類降脂藥物與造影劑腎病的相關文獻。檢索時限均為建庫至2019年12月，檢索詞包括“statin”“atorvastatin”“rosuvastatin”“simvastatin”“contrast induced nephropathy”等。（1）納入標準：①納入文獻為中文或英文文獻；②無論是否使用分配隱藏及盲法，他汀類藥物治療造影劑腎病的平行設計隨機對照試驗；③納入對象為擇期行血管造影的患者。（2）排除標準：①重復發表文獻；②資料不完整而無法判斷療效；③有造影劑過敏史；④腫瘤患者和有嚴重心、肺、肝、腎疾病的患者。（3）結局指標：①CIN發病率；②造影后血肌酐水平；②造影后估算的腎小球濾過率。

1.2 文獻遴選和數據提取 由2位研究者獨立操作完成。文獻遴選：閱讀文章標題、摘要；依照納入、排除標準，篩選出符合要求的臨床隨機對照試驗文獻。數據提取：包括作者姓名、文獻發表時間、干預措施、文章質量、結局指標等。觀察組982例，他汀類降脂藥物加常規水化治療；對照組1004例，采用安慰劑或空白對照。

1.3 文獻質量評價 采用Jadad評分［4］。評分指標：是否隨機方法、有無設置盲法、有無隱藏分配、有無退出或失訪；評分結果：低質量文獻1～3分，高質量文獻4～7分。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.0統計軟件。一般資料進行定量和定性分析。分類變量，采用危險比（RR）；計量資料采用標準化均數差。χ2檢驗和I2檢驗用來判斷統計學異質性，若P>0.1，I2<50%時，表明各研究或各亞組研究間無統計學異質性，此時固定效應模型可被采用進行Meta分析；若各研究或各亞組研究間有統計學異質性（P<0.1，I2>50%），隨機效應模型可被采用進行Meta分析。

2 結果

2.1 一般資料 共計7個RCT［5-11］符合納入標準，均從外文數據庫獲取，包含行血管造影患者1986例。觀察組用藥有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀。見表1。

表1 一般資料

2.2 CIN發病率 7個研究對照組1004例、觀察組982例，CIN發病率兩組比較，結果顯示無統計學異質性（I2=13%，P=0.33）。采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示他汀類藥物顯著降低CIN發病率［RR=0.45，95% CI：（0.32，0.64），P<0.001］。亞組分析，結果表明他汀類藥物可大幅度降低ACS患者CIN發病率［RR=0.34，95% CI：（0.21，0.55），P<0.001］，而不伴有ACS患者CIN發病率兩組比較，差異無統計學意義［RR=0.62，95% CI：（0.38，1.03），P=0.06］。見圖1。

2.3 造影后血肌酐水平 5個研究（PATTI et al 2011［5］，LI et al 2012［6］，HO JO et al 2008［8］，TOSO et al 2010［9］，OZHAN et al 2010［10］）對照組544例、觀察組528例。造影后血肌酐水平兩組比較，結果顯示有統計學異質性（I2=53%，P=0.07）。Meta分析采用隨機效應模型，結果顯示觀察組血肌酐水平明顯低于對照組［MD=-0.12，95% CI：（-0.12，-0.01），P=0.02］。亞組分析，結果顯示伴有ACS患者，觀察組血肌酐水平明顯低于對照組［MD=-0.10，95% CI：（-0.17，-0.03），P=0.003］，不伴有ACS額患者，兩組血肌酐水平比較差異無統計學意義［MD=-0.04，95% CI：（-0.12，-0.04），P=0.35］。見圖2。

圖1 對CIN發生率影響的森林圖

圖2 對造影后血肌酐水平的森林圖

2.4 造影后估算的腎小球過濾率 3個研究（PATTI et al 2011［5］，OZHAN et al 2010［10］，QUINTAVALLE et al 2012［11］）對照組399例、觀察組382例。造影后估算的腎小球濾過率兩組比較，因伴ACS亞組僅有一個文獻，無法進行Meta分析，與不伴ACS組合并分析，結果顯示造影后估算的腎小球濾過率水平［MD=4.67，95%CI：（-2.83，12.17），P=0.22］差異無統計學意義。見圖3。

2.5 發表偏倚 用漏斗圖來評價。漏斗圖雙側都不對稱，發表偏倚是一種常見的現象，陽性結果比陰性結果更容易被發表，這可能導致“假陽性”Meta分析結果。據發表偏倚的漏斗圖推測，最后納入的7篇文獻可能存在一定的發表偏倚。見圖4。

圖3 對造影后腎小球率過濾水平影響的森林圖

注：A． CIN發生率的漏斗圖；B． 血肌酐變化的漏斗圖；C． eGFR變化的漏斗圖

3 討論

他汀類藥物預防CIN的機制主要是通過抗氧化、抗炎、抑制內皮素分泌、減少內皮素的合成、下調血管緊張素受體等作用，減少腎臟氧化損傷及炎癥，改善腎臟血流灌注不足和缺血等，從而預防造影劑腎病。隋準等［12］研究表明，他汀類藥物能有效預防CIN發生，而應用他汀類藥物在水化的基礎上并不比單純的水化治療更有效。李婷等［13］指出，與安慰劑/空白對照相比，他汀能夠明顯降低CIN發生率。本資料結果顯示，他汀類藥物能更有效降低CIN發生率。亞組分析顯示，他汀類藥物可顯著降低伴有ACS患者CIN發生率。對于不伴有ACS患者，觀察組與對照組CIN發生率差異無統計學意義。觀察組血肌酐水平明顯低于對照組。亞組分析顯示，對于伴有ACS患者，他汀類藥物控制血肌酐水平優于對照組，對于不伴有ACS患者，觀察組與對照組血肌酐水平差異無統計學意義。對于造影后患者GFR水平，因僅三個研究進行比較，可能證據強度不足，得出異于上述結論。

本研究尚存在不足之處，符合納入標準的文獻數量偏少，樣本量偏小，有些文獻質量評分偏低，且存在偏倚風險。進一步研究將收集篩選出更多高質量文獻，進行更多的亞組分析，比如藥物治療劑量不同、年齡段不同、有無糖尿病等，以期更真實地反映他汀類藥物對CIN患者影響。