慢性阻塞性肺疾病繼發(fā)侵襲性肺曲霉菌病一例

黃賢 孫龍 譚濤 葉曉芬*

310008 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院（孫龍）

侵襲性肺曲霉病（IPA）主要發(fā)生于免疫功能受損患者，如器官移植、皮質(zhì)類固醇激素大量應(yīng)用、腫瘤化療等患者。慢性阻塞性肺疾病（COPD）作為呼吸系統(tǒng)常見疾病之一，其反復(fù)急性加重導(dǎo)致肺功能的急劇惡化，再加上廣譜抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素的大量應(yīng)用及COPD患者多伴發(fā)基礎(chǔ)性疾病等原因，使得患者免疫力低下，致其合并IPA的發(fā)病率不斷增高，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。本文報(bào)道COPD急性加重期治療后繼發(fā)IPA1例，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期加深臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者男，67歲，2017年3月21日因“反復(fù)咳嗽、喘息、氣急6年，加重1個(gè)月余”入院。6年前開始反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳較多白粘痰，伴有胸悶、喘息、氣急，當(dāng)?shù)卦\所間斷輸液等治療（具體用藥不詳），癥狀控制不佳。2年來長期口服“阿斯美、咳喘寧”等治療，未使用吸入劑，咳嗽、喘息等癥狀控制不佳。1個(gè)月前受涼后咳嗽、喘息、氣急加重，夜間明顯，咳較多黃白粘痰，無畏寒、發(fā)熱，無胸痛、心慌等不適，當(dāng)?shù)卦\所輸液等治療（具體用藥不詳），未見明顯好轉(zhuǎn)。入院當(dāng)日門診查血常規(guī)示：白細(xì)胞8.1×109/L，中性粒細(xì)胞0.689，超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）6.2 mg/L。胸部CT示：兩肺慢性支氣管炎、肺氣腫、肺大泡。否認(rèn)“高血壓、糖尿病”等慢性疾病史，有長期大量吸煙史（年支數(shù)800）及長期飲酒史（40年，白酒200 g/d）。入院體格檢查：T 36.0℃，P 108次/min，R 25次/min，BP 136/72 mmHg。神志清楚，氣急貌，營養(yǎng)差，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17.78 kg/m2，口唇黏膜紫紺，桶狀胸，兩肺叩診過清音，聽診兩肺呼吸音減低，雙肺聞及呼氣相干啰音。心率108次/min，律齊，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹部未及陽性體征。雙下肢無浮腫。擬診①慢性阻塞性肺疾病急性加重期；②肺大泡；③呼吸衰竭？收入院，全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議（GOLD）分級(jí)D級(jí)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查 入院后查血?dú)夥治觯ㄎ? L/min下）：pH 7.45，PCO243 mmHg，PO273 mmHg，SatO295%。隨機(jī)血糖10.86 mmol/L；甘油三酯2.48 mmol/L；糖化血紅蛋白7%；肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)、腦鈉肽、甲狀腺功能、腫瘤系列、乙肝三系、尿糞便常規(guī)等未見明顯異常。入院當(dāng)天及第3天痰涂片示曲霉菌。心電圖：竇性心律，ST段改變，順鐘向轉(zhuǎn)位。心臟彩超示：升主動(dòng)脈硬化，主動(dòng)脈退行性變，左室舒張功能減退，左室整體收縮功能基本正常。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 入院后予吸氧（2～3 L/min）、抗感染（哌拉西林他唑巴坦）、甲強(qiáng)龍40 mg/d靜脈滴注抗炎、霧化吸入［吸入用布地奈德混懸液（普米克令舒）2 mg+吸入用異丙托溴銨溶液（愛全樂）0.5 mg，3次/d］、平喘及化痰、支持等治療，患者咳嗽、喘息、氣急癥狀好轉(zhuǎn)，聽診肺部干濕性啰音明顯減少，3月25日停甲強(qiáng)龍。住院期間監(jiān)測(cè)空腹及餐后血糖稍高，考慮與激素使用有關(guān)，未行治療。3月25日出現(xiàn)腹瀉1天，解稀水樣便5～6次，當(dāng)日下午開始出現(xiàn)間斷發(fā)熱，至3月28日自行降至正常，日最高體溫波動(dòng)在37.7～38.4℃。3月25日復(fù)查血常規(guī)示：WBC 19.1×109，N 0.918，超敏CRP 113.3 mg/L。糞常規(guī)未見白細(xì)胞及紅細(xì)胞，隱血陰性。3月27日查G實(shí)驗(yàn)106.1 pg/ml；GM試驗(yàn)：0.2；痰培養(yǎng)2次報(bào)告煙曲霉生長。3月29日復(fù)查胸部CT示：兩肺新發(fā)斑片狀高密度影，邊緣模糊。結(jié)合病史考慮侵襲性肺曲霉菌感染。3月30日予伏立康唑針200 mg/12h靜脈滴注（首日加倍）抗曲霉菌治療，患者未再次出現(xiàn)發(fā)熱，咳嗽、氣急等癥狀穩(wěn)定，復(fù)查痰培養(yǎng)未見曲霉菌生長。1周后（4月6日）改為伏立康唑0.2 g/12 h口服治療。查肺功能示：FVC 2 L，占預(yù)測(cè)值59.9%，F(xiàn)EV11.05 L，占預(yù)測(cè)值42%，F(xiàn)EV1/FVC 52.5%。4月14日復(fù)查血常規(guī)及超敏CRP未見明顯異常。4月27復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞2.7×109，中性粒細(xì)胞占0.498，予利血生口服升白治療，5月4日復(fù)查血常規(guī)恢復(fù)正常。6月1日查肝功能示：ALP 741 U/L，予易善復(fù)膠囊口服保肝治療后好轉(zhuǎn)。4月14日、4月27日及6月2日復(fù)查胸部CT示兩肺斑片影逐步吸收好轉(zhuǎn)，6月17日復(fù)查胸部CT示兩肺病變較6月2日相仿。6月22日查糖耐量試驗(yàn)，診斷2型糖尿病，予口服降糖藥物治療。伏立康唑治療14周停藥，半年后隨訪未復(fù)發(fā)。

圖1 患者發(fā)病前后胸部CT

2 討論

侵襲性肺曲霉病（IPA）主要發(fā)生于免疫功能受損患者，COPD反復(fù)急性發(fā)作常使用抗生素及糖皮質(zhì)激素，降低患者機(jī)體免疫力，為侵襲性曲霉菌的發(fā)病提供機(jī)會(huì)。該患者為老年男性，既往有長期大量吸煙史，COPD病史6年未良好控制，合并糖尿病，以上情況均造成患者免疫力下降，成為侵襲性曲霉菌病的好發(fā)因素。

COPD合并侵襲性曲霉菌感染患者由于缺乏典型的臨床特征，及大多數(shù)患者對(duì)肺穿刺活檢不耐受，因此對(duì)該病的早期診斷存在困難［1］。張偉星等研究發(fā)現(xiàn)在影像學(xué)上實(shí)變、新月征、暈輪征及空洞的表現(xiàn)有助于曲霉菌病的診斷，這與疾病進(jìn)展不同階段相關(guān)，然而其陽性率較低，其陽性率分別為37.50%，10.83%，15.00%，31.67%［2］。本例患者肺部CT未見上述特征性表現(xiàn)，考慮與患者發(fā)病時(shí)間較短有關(guān)。

G試驗(yàn)可以檢測(cè)除隱球菌和接合菌以外的多種病原真菌，但引起其假陽性的因素眾多，GM試驗(yàn)主要用于急性侵襲性曲霉病的診斷。薈萃分析顯示，GM試驗(yàn)對(duì)侵襲性曲霉病的靈敏度和特異度為71%～87%和89%［3］，但最近一項(xiàng)在非粒細(xì)胞缺乏患者中開展的研究［4］表明，血清GM試驗(yàn)診斷靈敏度37.84%。余進(jìn)［5］研究認(rèn)為，血清GM升高與肺內(nèi)真菌載量，血管侵犯程度和患者免疫狀態(tài)均有關(guān)。該患者GM試驗(yàn)呈假陰性，考慮與其無粒缺及起病至化驗(yàn)間隔時(shí)間短（3月25日發(fā)熱，3月27日送檢），GM抗原未大量釋放入血有關(guān)。

COPD是IPA的高危因素［6］，并發(fā)IPA是導(dǎo)致COPD患者病情加重、預(yù)后不良的主要因素［7-8］。早年有報(bào)道稱COPD合并IPA病死率72%～95%［9-10］，近年來隨著伏立康唑等高效抗曲霉菌的藥物的問世，死亡率逐漸下降，有文獻(xiàn)報(bào)道在16.7%～31.5%［11］，但仍然較高。該病例能夠及時(shí)診斷，成功救治，得益于入院后及時(shí)送檢痰標(biāo)本，痰涂片發(fā)現(xiàn)曲霉菌后醫(yī)師應(yīng)提高警惕，及時(shí)復(fù)查胸部CT，結(jié)合痰培養(yǎng)陽性，達(dá)到臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，避免漏診。對(duì)于存在病情危重、免疫力低下等侵襲性肺曲霉菌感染高危因素的COPD患者，早期留取痰液及血清學(xué)標(biāo)本送檢，有助于及時(shí)明確診斷和治療，以改善預(yù)后，挽救患者生命。